直接作用抗病毒药物 (DAA) 的发展使得慢性丙型肝炎的治疗相比基于干扰素的治疗更简短、更方便、更有效。但针对大多数难治性患者，还需要更好的治疗选择。HCV基因3型、肝硬化、既往治疗失败以及DAA耐药相关变异（RAVs）往往与较低的应答率相关。

　　来自伦敦玛丽皇后大学的Graham Foster称经治基因3型肝硬化患者为"难治中的最难治"。目前批准用于基因3型感染患者的治疗方案包括： sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa) +利巴韦林治疗12 周；sofosbuvir+daclatasvir (Daklinza) +利巴韦林治疗12或24周，但直到最近，DAA联合聚乙二醇干扰素仍然作为该类患者的选择。

　　该项C-ISLE研究评估了grazoprevir (HCV蛋白酶抑制剂)+elbasvir(NS5A 抑制剂)+sofosbuvir(NS5B 聚合酶抑制剂)有或无利巴韦林，用于HCV基因3型肝硬化初治或经治患者8~16周的疗效。

　　C-ISLE研究纳入了100例受试者，三分之二为男性，69%白种人，29%亚洲人，平均年龄53岁。超过一半(53%)的患者既往使用聚乙二醇干扰素/利巴韦林治疗，治疗前平均HCV RNA水平为6.2 log IU/mL。FibroScan瞬时弹性成像（平均得分25.4kPa）或肝活检显示受试者为代偿性肝硬化；无肝功能失代偿史，但白蛋白、胆红素和血小板水平提示肝功能受损。

受试者随机分配至5种治疗组：

◆ 初治患者随机分配至接受：

• grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir+利巴韦林治疗8周；

• grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir无利巴韦林治疗12周；

◆ 经治患者随机分配至接受：

• grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir+利巴韦林治疗12周； 

• grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir无利巴韦林治疗12周；

• grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir无利巴韦林治疗16周。

　　研究主要终点是持续病毒学应答，或治疗后12周持续无法检测到HCV病毒载量 (SVR12)。

研究结果显示：

▲ 初治患者组：grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir +利巴韦林治疗8周的12周持续病毒学应答了(SVR12)为91%（2例复发）；grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir无利巴韦林治疗12周的SVR12为96%（1例为非-病毒学失败）；

▲ 经治患者组：grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir无利巴韦林治疗12周的SVR12为100%；治疗16周的SVR12为94%（1例为非病毒学失败）；grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir +利巴韦林治疗治疗12周的SVR12为94%；

▲ 然而，排除3例除了病毒学失败原因（如，随访丢失、非药物相关不良事件）早期停止治疗的患者后，除了治疗8周组，所有治疗组的治愈率均为100%；

▲ 治疗通常是安全性和耐受性良好，没有患者因不良事件而停止治疗；

▲ 最常报告的不良事件是疲劳、恶心、皮肤出疹或发痒；

▲ 整体的副作用和严重不良事件更普遍见于使用利巴韦林的患者和治疗持续时间较长的患者。

　　研究人员得出结论，grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir用于HCV基因3型肝硬化初治和经治患者疗效良好。尽管人们一直关注HCV蛋白酶抑制剂治疗肝硬化患者的肝脏相关不良事件，但该研究中并没有发现此类问题。