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【前沿】HBV与HCV共感染者的抗病毒治疗进展
2017/11/17 打印

在乙型肝炎病毒与丙型肝炎病毒感染的流行区,HBV与HCV共感染者是临床关注的热点之一。与单纯HBV或HCV感染相比,HBV/HCV共感染者患者病情进展更为迅速,进一步发展为失代偿性肝病、肝硬化、肝细胞癌(HCC)几率升高。
 

既往对于HBV/HCV共感染者的抗病毒治疗需要根据HBV与HCV感染的活动情况采用聚乙二醇化干扰素(PegIFN)+ 利巴韦林(RBV)± 核苷(酸)类似物(NAs)方案进行治疗。
 


近年来随着直接作用抗病毒药物(DAAs)不断进展,DAAs±NAs方案逐渐成为HBV/HCV共感染者抗病毒治疗的首选。但随着DAAs的临床应用,DAAs抗HCV治疗后HBV再激活的问题逐渐引起临床重视。
 


一、HBV/HCV共感染者的临床特征
 
HBV/HCV共感染者体内两种病毒存在相互作用,临床上多表现为以一种病毒感染为优势,其中以HCV感染为优势相对多见。部分HBV/HCV共感染者可出现隐匿性HBV感染表现。

 
从疾病严重程度而言,HBV/HCV共感染者病情更为严重,如Mekky等报道一组HBV、HCV单纯感染与共感染者,共感染组、HBV感染组与HCV感染组ALT升高比率分别为76%、41.7%和49.2%,共感染组患者显著高于单一病毒感染者。
 
 
 
从疾病进展角度而言,HBV/HCV共感染者发展为失代偿性肝病,肝硬化和HCC的风险通常比单纯HCV或HBV感染高。如Huang等报道了一项前瞻性研究结果表明,慢性HBV/HCV感染的男性与女性患者终生HCC累积发生率为38.35%和27.40%;慢性HBV感染者相应发生率为27.38%和7.99%;慢性HCV感染者分别为23.73%和16.71%;共感染者HCC发生率较单一感染者显著升高。HBV/HCV共感染者一旦发现,在不存在禁忌证的情况下均需考虑抗病毒治疗。

 

二、共感染者的抗病毒治疗策略
 
 
HBV/HCV共感染者的抗病毒策略需根据HBV与HCV的活动情况相应采取治疗措施。在DAAs应用于临床前,若患者HBV、HCV均达到抗病毒治疗指征,一般建议采用PegIFN + RBV方案治疗,如PegIFN抗HBV疗效欠佳,可酌情加用NAs进行治疗。如共感染者HBV未达到治疗指征,一般建议密切监测HBV活动情况,在抗HCV治疗前、治疗期间或治疗后出现HBV感染活动需酌情抗HBV治疗。

 

DAAs药物进展改变了HBV/HCV共感染者的治疗方案。对于HBV/HCV共感染者,在HCV RNA阳性基础上,如患者同时符合抗HBV治疗指征,应采用DAAs联合核苷/核苷酸类似(NA)抗HBV治疗。如HBsAg和(或)HBV DNA阳性,但未达到抗HBV治疗指征,应在接受DAAs治疗时需同时预防性使用NA治疗,直到DAAs治疗结束后的12周,并且在此过程中需要严密监测指标变化。
 

在HBsAg阴性、HBcAb阳性的HCV感染者,在接受DAAs治疗时需监测指标的变化,在ALT升高的情况下应警惕HBV的再激活。对于DAAs抗HCV治疗后HBV的再激活,若符合HBV的治疗标准,应给予NA治疗。
 


三、PegIFN/RBV时代共感染者治疗


在DAAs应用于临床前,PegIFN/RBV±NAs的治疗方案为HBV/HCV共感染者的标准治疗方案。PegIFN/RBV用于HBV/HCV共感染者治疗的疗效与单纯HCV感染者疗效相当。Yu等报道一项多中心前瞻性的研究结果表明,PegIFN/RBV用于治疗基因1型的HBV/HCV共感染者,SVR率可达72.2%,在单一HCV感染的患者中为77.3%,两者差异无统计学意义。
 
 
 
由于PegIFN对于HBV同样抗病毒作用,PegIFN/RBV治疗HBV/HCV共感染者治疗结束后6月,11.2%(18/161)患者达到HBsAg清除,随访至5年HBsAg阴转率达到30%。PegIFN/RBV用于HBV/HCV共感染者治疗同样存在HBV感染再激活的问题。Liu等报道一项荟萃分析表明,PegIFN/RBV治疗HBV/HCV共感染者,PegIFN/RBV治疗结束后23%的共感染者体内HBVDNA载量较基线升高。
 


此外,PegIFN/RBV的联合治疗可以改善长期临床结局,Liu等报道一项大样本队列研究总结,共纳入1 096例PegIFN/RBV治疗与17 562例未治疗的HCV/HBV共感染者。结果表明与未抗病毒治疗患者相比,接受PegIFN/RBV治疗患者发生HCC的风险下降35%,全因病死率下降62%,肝脏相关病死率下降59%。
 


四、DAAs时代共感染者治疗


随着DAAs的临床应用的推广,DAAs用于HBV/HCV共感染者的证据不断积累。与PegIFN/RBV抗病毒治疗相比,DAAs方案抗HCV疗效更佳。Coppola等报道一项意大利研究,共纳入16例DAAs治疗的HBV/HCV共感染者,SVR率为87.5%(14/16)。
 
由于DAAs对于HBV/HCV共感染者体内的HBV无抗病毒作用;且共感染者体内HCV被清除后,HCV对于HBV的抑制作用解除,这些患者体内HBV再激活的情况更应引起临床重视。Londoño等报道了一项CHC患者采用DAAs治疗后再激活的研究,共纳入5例现症HBV/HCV共感染者以及65例单纯抗HBc阳性患者。结果表明,在现症HBV/HCV共感染者中60%(3/5)的患者出现HBV再激活,但在单纯抗HBc阳性患者中,仅有1.5%(1/65)患者出现HBV再激活。
 


目前对于HBV/HCV共感染者HBV再激活的的管理的证据还有待积累。Coppola等报道了16例采用DAAs治疗的HBV/HCV共感染者,其中11例患者同时应用ETV抗HBV治疗,该11例患者均未出现HBV再激活;但在5例未应用NAs抗HBV治疗的患者中,3例患者出现了HBV再激活。
 


五、小结与展望
 
 
HBV/HCV共感染者是临床病毒性肝炎患者管理的热点之一,与单纯HBV或HCV感染者相比,这些患者病情进展更为迅速,预后更差,亟需规范有效的抗病毒治疗。HBV/HCV共感染者的抗病毒治疗需兼顾HBV与HCV的情况。
 

 

目前DAAs对于HBV/HCV共感染者的HCV已经有了很好的控制,但需根据患者HBV感染情况酌情加用NAs治疗或进行密切监测随访。进一步研究需积累HBV/HCV共感染者DAAs治疗后HBV再激活的证据并优化抗病毒方案。

 
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来源:陈羽婷,杨松,成军. HBV与HCV共感染者的抗病毒治疗进展[J/CD].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2017,11(5):433-436.

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