丙型肝炎病毒（HCV）感染实际上是一个多方面的系统性疾病，包括肝内和肝外并发症。慢性丙型肝炎（HCV）感染患者可能会出现代谢紊乱、肾脏疾病和神经系统疾病等。Clinics in Liver Disease杂志对丙肝病毒感染的多系统表现进行了系统刊登，今天我们一起来回顾一下。

一、丙型肝炎病毒感染的代谢表现

慢性丙型肝炎（HCV）感染患者常见代谢紊乱。HCV相关肝外表现最常见的内分泌和代谢性疾病为自身免疫性甲状腺疾病和2型糖尿病。

HCV 具有嗜肝细胞和嗜淋巴细胞特性，可引起慢性肝损伤和多种肝外表现。肝外表现一方面与HCV 感染后可引起淋巴组织增生紊乱导致的免疫系统失调有关；另一方面也可能与慢性HCV 感染可造成循环免疫复合物聚集和（或）自身免疫性疾病的特点相关。

1.甲状腺疾病　

HCV相关肝外表现患者甲状腺功能紊乱的发生率较高，不仅仅是对照患者，而且在无冷球蛋白血症的HCV 感染者中也可出现。因此，需要密切监测甲状腺功能。IFNα 治疗HCV 感染者是自身免疫性甲状腺疾病发生和甲状腺功能失调的危险因素。合并/不合并混合型冷球蛋白血的HCV 感染者在女性及具有典型甲状腺疾病变患者中更容易出现自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺功能减退。有趣的是，与非HCV 感染人群相比，HCV 患者甲状腺乳头状癌的发生率较高，特别是伴有自身免疫性甲状腺疾病的HCV相关肝外表现患者。

因此指南推荐，无论有无混合型冷球蛋白血症，HCV 感染者若为女性、促甲状腺激素接近临界值、甲状腺过氧化物酶抗体阳性、甲状腺低回声，则需密切监测甲状腺功能与形态以防进展为甲状腺自身免疫性疾病。具有上述因素的患者应该每年监测一次游离甲状腺素、促甲状腺激素、抗甲状腺球蛋白、抗甲状腺髓过氧化物酶抗体和甲状腺超声。甲状腺结节患者，如果结节大于1cm或疑有恶变，应进行甲状腺穿刺。

2.糖尿病和胰岛素抵抗　

肝脏在碳水化合物代谢中起着重要的作用，因此慢性肝脏疾病易合并糖代谢紊乱、糖耐量受损和胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。一些流行病学研究显示2型糖尿病患者有较高的HCV 感染率。在瑞典进行的全国基于人群的登记研究中，2型糖尿病是慢丙肝患者肝外表现的第二起因，其流行率高于一般人群的两倍（10.6% vs 5.5%，P ＜0.05）。多项研究评估了HCV感染与2型糖尿病之间的关联。 在慢性肝病患者中，HCV感染患病率在13.6%至67.4%之间，高于其他慢性肝病患者，如慢性乙型肝炎患者。在无肝硬化HCV感染者，或者伴有混合型冷球蛋白血症患者，2型糖尿病的累积发生率明显高于无HCV 感染者。

关于HCV 相关糖尿病的致病机制仍具有争议。HCV 感染相关糖尿病与经典2型糖尿病表现不同。HCV感染相关糖尿病患者体型更瘦，具有更低的LDL、胆固醇、收缩压和舒张压。此外，HCV相关肝外表现患者合并2型糖尿病者与无2型糖尿病者相比自身抗体更常见（34% vs 18%）。目前认为无论有无混合型冷球蛋白血症，HCV 感染者伴发2型糖尿病均由免疫机制介导。此外，临床试验显示有效的抗HCV 治疗可改善葡萄糖代谢紊乱，这表明HCV 在β细胞发生功能障碍中起到了直接作用。此外，HCV 感染者患2型糖尿病可促进肝细胞癌的发生发展，以及增加肾病相关并发症发生风险。因此指南建议HCV 感染者定期监测血糖、糖化血红蛋白和血脂。

二、丙型肝炎病毒相关肾脏疾病

1.组织病理学特征

HCV相关的肾损伤可能包括几种组织病理学模式，可能存在肾小球和/或间质性损伤。 膜增生性肾小球肾炎（MPGN）1型是最典型、最常见的病理实体。这种肾脏表现可能存在于混合性冷球蛋白血症综合征临床背景下；另一方面，无论存在/不存在可检测的血清混合冷球蛋白，MPGN可能作为HCV综合征的一部分而显示为独特的或临床相关的器官受累。

2.临床模式

HCV相关性肾病患者可能呈现多种临床特征，包括典型的肾脏症状和1种或多种可能的肾外表现; 尤其是它们可能是完全无症状的隐匿性尿异常或多发性血小板血管炎血管炎。以下为主要临床模式：

（1）独立型（Isolated）HCV相关性肾病

独立型MPGN或其他较不常见的肾脏病患者通常轻微血尿和轻度蛋白尿；据报道，大型美国队列中约有10%的HCV感染个体可出现轻度蛋白尿。在更严重的情况下，大量的蛋白尿会导致肾病综合征，或者较少导致急性肾炎综合征、急性肾功能衰竭和/或少尿/无尿症。这些病症可能是造成水肿、心包或胸腔积液和/或终末器官损伤的高血压的原因。

（2）肾脏受累和冷球蛋白血症性血管炎

冷球蛋白是一种特殊类型的免疫球蛋白，正常人体内含量甚微，在<37℃的情况下出现可逆性沉淀，故名冷球蛋白。冷球蛋白中通常含大量HCV抗原或(和)抗-HCV，冷球蛋白中HCV RNA或抗-HCV水平比血清中更高。在HCV相关肝外综合征背景下，混合型冷球蛋白血症综合征代表了由于肾脏受累而复杂和有害的表现之一。

MCS是一种以中-小型血管内循环免疫复合物沉积为特征的系统性血管炎。常见症状是周身不适、关节痛、乏力、紫癜等，有的患者可表现为皮肤、肾脏以及周围神经损伤，也可无临床症状。MC相关性肾病，主要是MPGN（因循环免疫复合物在肾小球内的沉积导致），可能代表了大约三分之一病例的主要临床特征。在这些患者中，其他自身免疫性疾病可能是临床相关的，包括非霍奇金淋巴瘤的风险增加；它们可能导致肾损伤，并可能严重影响整体预后。

3.诊断

所有HCV感染患者应定期进行尿液分析，包括沉淀物评估以早期鉴定可能的肾脏疾病的临床发作。尿检异常、水肿、高血压、蛋白尿和/或血清肌酐升高的情况下，可能容易怀疑HCV患者的肾脏受累。呈现上述症状的患者首先转诊至肾脏科医师。肾脏超声评估通常显示皮质回声增强和皮质髓质分化的损失，异常红细胞可穿过受损的肾小球出现在尿沉渣中。肾组织学检查必须进行肾穿刺活检，以评估肾小球/间质模式，包括免疫荧光检测。肾小球性肾炎可能使冷球蛋白血症综合征患者或受其他自身免疫性或肿瘤性HCV相关疾病影响的受试者的临床模式复杂化，需要进行多学科患者评估。

4.治疗

考虑到HCV相关疾病的复杂、多步骤发病机制，HCV相关性肾病以及其他HCV-EHMs的治疗策略基本上是基于3个主要的干预水平：针对HCV清除的抗病毒药物的病因治疗；免疫调节-免疫抑制剂的病理治疗；以及症状治疗，如皮质类固醇、血浆置换术和抗炎/镇痛药物。

目前针对HCV的抗病毒治疗，多个指南推荐新的DAA药物。这些包含或不含利巴韦林组合的药物可以避免干扰素的不良副作用，主要是受自身免疫性疾病（即神经病和甲状腺炎）影响的患者。 DAA的强效抗病毒活性和治疗的良好依从性可获得较高的清除率。

除了病因治疗之外，各种病理治疗可单独或联合用于控制不同的HCV相关肝外并发症。

免疫治疗包括使用利妥昔单抗，一种单克隆抗CD20抗体来减少B淋巴细胞的过度表达。该生物制剂显示可有效用于HCV相关肝外自身免疫性表现。对HCV相关的肾脏疾病有潜在疗效的其他免疫抑制剂为皮质类固醇、环磷酰胺和血浆交换，可单独或联合治疗。

在所有情况下，应在治疗决策之前应仔细评估一些不良预后因素的存在；尤其是失代偿性肝硬化的肝脏受累严重程度、多器官损伤的弥漫性冷球球蛋白血管炎以及糖尿病、心脏/肺部受累、癌症以及可能的HBV/HIV合并感染等重要并发症。

三、丙型肝炎病毒感染的神经系统表现

丙型肝炎病毒（HCV）的神经病学表现包括认知障碍，可明显降低生命质量，升高脑血管事件和卒中风险。HCV导致这些神经综合征的机制尚未完全阐明。

1.认知障碍：临床表现

HCV认知功能障碍的特征是难以集中注意力和思维迟缓。在临床上通常表现为难以处理更高级功能信息，尤其是数字、持续关注、精神运动速度和学习记忆。Hilsabeck及其同事使用一系列神经心理测试证明，66名慢性HCV患者队列中受损表现主要为持续注意受损（82%）。与其他肝脏疾病的对照人群相比，慢性HCV患者表现不佳，并且伴随着合并症的存在和纤维化增加，表现更为不佳。其他研究已经证实了上述发现，并再次发现了工作记忆、持续注意力和信息处理速度的受损。有趣的是，涉及皮质下神经电路的神经认知异常模式与人类免疫缺陷病毒感染患者相似。

2.认知功能障碍与丙型肝炎抗病毒治疗

自2013年以来，很多HCV患者已接受直接抗病毒药物（DAA）治疗。ION 1研究是一项大型随机对照研究，研究评估了ledipasvir和sofosbuvir联合或不联合利巴韦林（RBV）用于HCV基因1型初治患者的疗效。Alsop及其同事在ION 1研究内进行了一项子研究，他们评估了14例非肝硬化受试者的磁共振波谱分析（MRS）结果，其中7例单独使用ledipasvir/sofosbuvir（LDV/SOF）治疗，另7例使用LDV/SOF 联合RBV治疗。患者在基线、治疗第4周和治疗后第12周接受MRS。所有受试者接受精神健康（MH）和患者报告（PRO）的疲劳相关结果问卷、慢性疾病治疗疲劳功能评估、慢性肝病HCV问卷 [CLDQ- HCV]）。

所有受试者在治疗第4周ALT水平正常，未检测到HCV RNA，并获得SVR。MRS显示4周时基底节神经节NAA/Cr增加，在第12周获得SVR时间点时高度显著增加，尤其在没有联合RBV的受试者中更显著，表明神经元有所改善。观察个体受试者，9名受试者中观察到SF-36的MH成分的改善，2例没有变化。

3.丙型肝炎病毒与脑血管疾病

横断面成像研究已经报道了HCV与颈动脉斑块发生率升高相关，并且颈动脉斑块研究中已经发现正链HCV RNA。 HCV与血清脂蛋白相关，可诱导氧化应激和局部炎症，所有这些特征都可能升高颈动脉斑块形成风险。

更重要的是，多项研究已经显示了HCV与卒中之间相关。台湾Liao及其同事随访了4094名HCV患者和16,376名无HCV成年匹配队列。研究估计了潜在相关因素，包括HCV感染、年龄、性别、收入状况、吸烟戒烟、酒精相关疾病、肥胖和慢性疾病史和药物使用等因素的多变量调整风险比（HR）和95%置信区间（CI）。

丙型肝炎和非丙型肝炎患者的卒中累积风险分别为2.5%和1.9%，丙型肝炎患者的卒中调整HR为1.27（95% CI，1.14-1.41），表明HCV为卒中的独立危险因素。Lee及其同事进行了台湾第二大社区队列研究（共有23,665名参与者），结果显示患者脑血管死亡风险升高。最后，在Ambrosino及其同事进行的一项大型Meta分析中，脑血管事件的心血管危险和脑血管危险均升高，比值为1.48。这些研究清楚地表明了HCV与脑血管疾病风险之间呈独立、显著相关。

四、总结

总之，认识到HCV感染实际上是一个多方面的系统性疾病，包括肝脏和肝外并发症，这一点至关重要。只有通过对HCV感染的综合治疗，我们才能充分认识到其真正的负担，了解治愈HCV对患者和社会的全部获益。

参考文献：

[1] Lawrence Serfaty. Metabolic Manifestations of Hepatitis C Virus : Diabetes Mellitus, Dyslipidemia. Clin Liver Dis.2017.

[2] Clodoveo Ferri etal. Renal Manifestations of Hepatitis C Virus. Clin Liver Dis.2017.

[3]Sentia Iriana etal. Neurologic Manifestations of Hepatitis C Virus Infection. Clin Liver Dis.2017