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上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所 沈 镭陆伦根 教授
[中图分类号] R575.1 [文献标识码]A [文章编号]1671-945X（2009）01-0078-04
慢性丙型肝炎治疗的重要性
全世界估计有1亿7千万例慢性丙型肝炎患者，我国约有3 000多万。1992年我国调查，在自然人群中丙型肝炎抗体阳性率是3.2%。患者感染HCV大多发生在1990年前后，源于输血或血制品感染。虽然2005年以来我国丙型肝炎报告病例数逐年增加，但这不是因为新发病的病例数越来越多，而是由于医务人员和患者对丙型肝炎的认识提高和丙型肝炎高危人群主动到医院就诊，检测人数明显增加所致。因此，近年来，我国报告的丙型肝炎病例数增加，其中大多数是以前感染的，不是新近感染病例。2006年我国报告丙型肝炎70 681例，2007年1～10月，报告81 921例。然而，对丙型肝炎的治疗和认识尚不够。一项在某三甲医院患者开展的调
查中，28 984例患者做了抗HCV检测，结果抗HCV阳性患者983例，占3.39%。在抗HCV阳性的患者中，只有22%接受了进一步的 HCV RNA检测，仅不到5%的患者接受了规范的抗病毒治疗。
HCV感染后多数患者（80%）表现为亚临床感染，包括儿童和成人，而一旦感染，极易转为慢性，约占70%～90%。丙型肝炎的进展速度与感染时的年龄相关。儿童时的HCV感染的疾病进展较慢，约10～30年才发展为肝硬化；但免疫功能低下和老年患者，可在2～3年进展为肝硬化。据世界卫生组织的数据，丙型肝炎患者中有5%～20%可进展为肝硬化，1%～5%发展为肝癌。在20岁时发现并治疗的丙型肝炎，治疗效果较好，而60岁时治疗的效果较差。
HCV RNA主要存在于肝细胞内并复制，也可在外周单核细胞内复制。丙型肝炎的病理改变与甲、乙、丁型肝炎相似，但汇管区淋巴细胞聚集，胆管损伤和脂肪变的发生率明显高于HBV感染。除了肝病表现外，丙型肝炎的肝外表现比较多见，应予以重视。主要的肝外表现有迟发性皮肤卟啉病、扁平苔藓、白癜风、特发性混合性冷球蛋白血症、膜增生性肾小球肾炎和非霍奇金淋巴瘤等；可能与丙型肝炎相关的疾病有糖尿病、低度恶性B细胞性淋巴瘤、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、特发性肺纤维化、关节痛和肌痛等。对一些具有肝外表现的患者，医师应想到检测HCV标志物。
丙型肝炎的诊断和治疗指征
急性丙型肝炎的诊断根据输血和血制品注射史，和HCV暴露史。临床症状有乏力，食欲减退，右肋下不适，少数有低热或黄疸。实验室检查可有ALT升高，血清抗HCV和HCV RNA阳性。慢性丙型肝炎的诊断根据HCV感染超过6个月，或发病日期不明，或无肝炎史但肝脏活检符合慢性肝炎诊断，根据临床，实验室和病理结果综合分析，也可诊断。慢性丙型肝炎诊断后，很少自发缓解。慢性丙型肝炎的肝细胞损伤不是HCV病毒直接的细胞损伤效应，而是通过免疫介导，其中自然杀伤细胞和CD8+细胞起重要作用。
HCV病毒有6个基因型，以1型最为常见而治疗较难，其他依次为2和3型。各地区的丙型肝炎患者的基因型可有差异。丙型肝炎的治疗指征以血清中检出HCV RNA最为重要，同时可有ALT升高或活检组织示肝病变进展。只要没有并存的严重疾病或应用干扰素的禁忌证，就应该采用抗丙型肝炎病毒的治疗。
现有的定性测定HCV RNA方法的灵敏度可检出每mL血清10～50 IU（大致相当40～100基因当量拷贝）；定量测定HCV RNA的方法能测出每mL血清0.2～5×106 IU（大致相当1～20×106基因当量拷贝）。血清ALT的增高幅度与丙型肝炎的严重程度并不平行，所以ALT正常的丙型肝炎，只要血清HCV RNA阳性，也应该进行抗病毒治疗。
肝组织活检有助于判断炎症、坏死和纤维化的程度。出现门管区纤维化，相当于Ishak分级≥3级，Metavir≥2级，或我国防治指南中纤维化S2级，也应该用抗丙型肝炎病毒治疗。由于肝组织活检是有创伤性的检查，费用较大，取样可有误差等缺点，所以肝组织活检不是丙型肝炎抗病毒治疗的必要条件。然而，在1型丙型病毒肝炎患者临床症状很轻，难以确定是否需要抗病毒治疗时，做活检有助于制订决策。原意治疗的丙型肝炎患者，不论临床情况轻重，也不论有无纤维化和疾病进展程度，可以不做肝穿刺活检而开始治疗。
丙型肝炎的治疗药物和治疗方法
聚二乙醇（PEG）干扰素联合利巴韦林的治疗方案是目前治疗慢性丙型肝炎的标准方案，也是现阶段治疗效果最好的方案。
干扰素在机体的先天性抗病毒的免疫功能中起重要作用。干扰素附着于肝细胞膜表面受体，激活多种免疫反应的表达，抑制病毒蛋白的转移，使病毒的信息RNA 失稳定。干扰素也能激活自然杀伤细胞，使树状突细胞成熟，记忆T细胞增生，防止T细胞凋亡。1991年起干扰素用于治疗丙型肝炎，但因为药物半寿期只有6小时，表示治疗效果的指标持续病毒应答率（SVR，指停药6个月后血清测不出HCV RNA的百分比）只有不到20%。
近几年将40 KD的聚乙二醇基团结合于干扰素，使干扰素的吸收和清除减慢，延长药物半寿期，可每周注射一次。现在被批准用于治疗慢性丙型肝炎的聚二乙醇干扰素（PEG interferon）有两种，都是基因工程制剂。PEG干扰素α-2a（商品名Pegasy，派罗欣，罗氏药厂）和PEG干扰素α-2b（商品名Pegintron，佩乐能，先灵葆雅药厂）。PEG干扰素与普通干扰素的治疗慢性丙型肝炎的疗效相比，加用利巴韦林治疗48周时HCV RNA测不出的百分比是69% vs . 28%；随访到72周时，HCV RNA测不出的百分比是39% vs . 19%。
利巴韦林是合成的口服核苷酸类似物，具有抗DNA和RNA病毒的作用，对HCV的作用机制尚未完全阐明。看来利巴韦林的直接对抗病毒复制的作用不是很强，但可导致病毒发生致死性变异；利巴韦林能使肝细胞内的三磷酸鸟苷减少，而三磷酸鸟苷是病毒复制所必须的物质。利巴韦林也有调节免疫功能的作用。单用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎时，降低血清HCV RNA水平的作用比普通干扰素更差。
根据2004年中华医学会《丙型肝炎防治指南》，现阶段血清HCVRNA阳性的慢性丙型肝炎患者的抗病毒治疗方案如下：治疗前应进行HCV RNA 基因分型（1型和非1型）和血清中HCV RNA定量，以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。
1 . H C V R N A 基因为1 型， 或（和）HCV RNA定量≥2×106拷贝 / mL者，可选用以下三个方案之一：
（1）联合利巴韦林治疗方案：PEG干扰素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，联合口服利巴韦林每日1 000 mg，至12周时检测HCV RNA。
①如果HCV RNA下降幅度<2个对数级，则考虑停药，因治疗效果差；
②如HCV RNA定性测定为阴性，或定量测定结果为低于最低检测限，继续治疗到48周，以争取较好的疗效，即持久的SVR；
③如果HCV RNA未转为阴性，但HCV RNA下降幅度大于2个对数级，则继续治疗到24周。如果24周时HCV RNA转阴，可继续治疗到48周；如24周时未转阴，则停药观察。
（ 2 ） 普通干扰素联合利巴韦林治疗方案： 普通干扰素α300～500万单位，隔日1次，肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林1 000 mg/d，建议治疗48周。
（3）不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可用普通干扰素、复合干扰素或PEG干扰素，方法同上。
2.基因为非1型，和（或）定量 <2×106拷贝/mL者，可采用以下方案之一：
（1）干扰素联合利巴韦林治疗方案：PEG干扰素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，联合应用利巴韦林口服800 mg/d，治疗24周。
（ 2 ） 普通干扰素联合利巴韦林治疗方案： 普通干扰素α 300～500万单位，隔日1次，肌肉或皮下注射，联合口服利巴韦林800～1 000 mg/d，建议治疗24～48 周。
（3）不能耐受利巴韦林不良反应者的治疗方案：可单用普通干扰__素或 PEG干扰素。
3.对于治疗后复发或无应答患者的治疗
（1）对于初次单用普通干扰素治疗后复发的患者，采用PEG干扰素α-2a 180 μg每周1次，皮下注射，或普通干扰素联合利巴韦林再次治疗，可获得较高的 SVR（分别为47%和60%）。
（2）对于初次单用普通干扰素无应答的患者，采用普通干扰素或 PEG干扰素联合利巴韦林再次治疗，其SVR 较低（分别为12%～15%和34%～40%）。
（3）对于应用普通干扰素和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者，可试用PEG干扰素与利巴韦林联合疗法。
国外资料建议，丙型肝炎病毒1型患者中，体重大于75 kg者用利巴韦林的剂量可加大到1 200 mg/d，小于75 kg者用1 000 mg/d；而治疗基因2和3型的患者用利巴韦林800 mg/d，其他4、5、6型的治疗资料不多，通常建议参照1型治疗。
丙型肝炎药物治疗的禁忌证
干扰素和利巴韦林联合治疗的绝对禁忌证包括：妊娠，哺乳期，对干扰素或利巴韦林过敏。相对禁忌证包括肝功能失代偿[ 如血清胆红质浓度大于1 . 5 m g（25 μmol/ L），凝血酶原时间大于15秒，国际正常化比值（INR）大于1.7，白蛋白浓度低于34 g/L，食管静脉曲张出血，肝性脑病，自发性细菌性腹膜炎]，严重的神经精神疾病，冠心病和脑血管疾病，肾功能衰竭和器官移植史。正在服用毒品和酗酒者不宜用干扰素和利巴韦林作抗病毒治疗。肾功能不全的患者必须调整剂量。
伴有HIV感染的丙型肝炎患者病情可迅速加重，所以这类患者，不论ALT和肝穿刺结果如何，只要没有禁忌证，应尽可能在HIV感染的早期进行抗丙型肝炎病毒的治疗。
丙型肝炎药物治疗的效果
干扰素和利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎48周的持久病毒应答率（SVR），对2型和3型患者是75%～80%；1型病毒慢性丙型肝炎的SVR是40%～50%。初次检测血清病毒量大的患者，男性，体重较大，血清ALT不高，肝脏纤维化明显的患者，治疗效果较差。
2008年欧洲肝脏研究学会的年会上报道，PEG干扰素α-2b联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的5年随访结果：获得SVR的患者在随访5年后，99%可保持血清HCV RNA阴性，且达到SVR的患者无1例发生肝病进展。这个结果表明，SVR意味着慢性丙型肝炎获得临床治愈。
干扰素联合利巴韦林治疗常伴不良反应，尤其在治疗开始的12周不良反应常见。早期应答预测对治疗有指导意义，慢性丙型肝炎治疗的应答预测分为阳性预测和阴性预测。阳性预测指获得 SVR的可能性，阴性预测指不应答的可能性。阳性预测包括治疗第4周时达到快速病毒学应答（RVR），或第12周时达到早期病毒学应答（EVR）的患者，继续治疗至疗程结束，随访24周时获得SVR的概率。RVR被定义为PEG干扰素加利巴韦林治疗4周时HCV RNA转阴。EVR被定义为治疗12周时HCV RNA转阴或较基线值下降≥2对数级。阴性预测值指未达到EVR的患者继续治疗到疗程结束，随访24周，不能达到SVR的概率。
IDEAL研究结果显示，佩乐能（ PEG干扰素α-2b）加利巴韦林治疗初治的基因1型慢性丙型肝炎，在治疗前，4、12、48周关键时间点上进行应答预测显示：第4周达到RVR的患者，具有92%的概率治疗至48周，随访24周达到SVR；第12周达到EVR的患者，具有81%的概率治疗至48周，随访24周达到SVR；第48周治疗结束时，达到HCV RNA阴性的患者，具有76%的概率随访24周达到SVR。治疗前应答预测，坚持888原则（即坚持80%佩乐能推荐剂量（每周1.5 μg/ kg），8 0 % 以上利巴韦林的初始剂量（10.6 mg•kg- 1• d-1），以及80%推荐疗程48周）的患者，具有70%的概率治疗至48周，随访24周达到SVR。
IDEAL研究表明，佩乐能（PEG干扰素α-2b）联合利巴韦林治疗较难治的1型慢性丙型肝炎，第4周达到RVR及12周达到EVR的患者，SVR的阳性预测值显著高于PEG干扰素α-2a联合利巴韦林治疗。
根据上述资料，如果患者在治疗第12周未达到EVR，则72周后100%不会达到SVR，可以考虑停止治疗。根据药物经济学原理，适时停止治疗可节省20%的医药费用，并可减少不良反应的发生。__
药物治疗的副反应
在干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎的过程中，几乎患者都有不同程度的不良反应，但总的说来，还是安全的。干扰素联合利巴韦林治疗引起的常见不良反应有疲劳无力，肌痛，关节痛，恶心，食欲减退，腹部不适，腹泻。精神性副反应也常见，如焦虑，抑郁，易激动，失眠，难以集中注意力，记忆力减退等；甚至可有自杀意念。部分患者可有脱发，皮疹，对光过敏，搔痒等皮肤病变。实验室检查可有溶血性贫血，中性白细胞减少和血小板减少。干扰素加利巴韦林治疗可引起自身抗体生成，发生机会在1%～5%。少于1%的不良反应有急性精神疾病，惊慌发作，自杀企图，听力减退，视力丧失，视网膜出血，神经炎，惊厥发作，昏迷等。突然发生的溶血性贫血，可使原有冠心病和脑血管疾病的患者发生急性心肌梗死或脑卒中。严重的副反应可致残或致死。利巴韦林有致畸性，服用利巴韦林过程中必须严格避孕。
开始治疗前，医师应告诉患者和家属有关潜在的副反应可能。在治疗过程中每2～4周检测一次症状和血像。在联合用药过程的48周内，约有30%～40%患者需减少利巴韦林用量或暂停用药，约10%～20%患者需在治疗早期停用。
出现重要的副反应时，PEG干扰素α-2a的剂量可从180 μg/d减少到135 μg/d；PEG干扰素α-2b的剂量可从每周1.5 μg/kg减到每周1.0 μg/kg，剂量再小会降低SVR率。
抑郁本身是肝病的重要合并症之一，相当数量的患者得病后出现抑郁相关的症状，加上药物的副反应，社会和经济的压力对患者产生严重影响。常用的抗抑郁药物，如三环类和5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，都需通过肝脏代谢，虽然能不同程度改善抑郁症状，但这些药物会加重肝病患者的负荷，易导致肝脏毒性反应，应慎重选用。腺苷蛋氨酸（SAMe）有助于肝细胞功能恢复，又能改善抑郁症状。在欧洲和俄罗斯广泛用于有抑郁症状的肝病患者，有良好的治疗效果。
有关慢性丙型肝炎治疗存在问题
PEG干扰素现尚未被批准用于治疗儿童丙型肝炎患者，现在正进行临床对照研究。PEG干扰素也尚未被批准用于治疗急性丙型肝炎。虽有报道在病毒感染后6个月内治疗，可达到85%或更高的SVR，而不经治疗的急性患者75%转为慢性丙型肝炎。但干扰素治疗急性丙型肝炎的副反应更多，药物剂量尚未确立。
治疗慢性丙型肝炎的药费也是应重视的。如果能早期预测治疗效果，有效的不必长期用药；而无效的可早期停药，再用药也无效。
联合治疗后无应答的患者病情可继续进展到肝硬化，肝衰竭，甚至肝癌。对这些患者的治疗是当前值得思考的问题。若增大剂量，患者的不良反应大，不易耐受，费用也大。曾有学者提出，给难治性慢性丙型肝炎患者长期用小剂量干扰素治疗，即使不能达到SVR，患者也可获益，减少肝癌发生。不少患者正在接受这种治疗。此外，这些患者也可考虑应用一些抗炎护肝类药物（如甘草酸类药物，抗氧化剂和熊去氧胆酸等）对肝病的进展和预后有帮助。
2008年12月Di Bisceglie等在《新英格兰医学杂志》报道，对于PEG干扰素和利巴韦林初治无效的慢性丙型肝炎3.5年。结果治疗组中出现病情进展的一级终点（死亡，肝癌，肝功能失代偿，肝纤维化加重Ishak评级≥2级）34.1%，未治疗的对照组是33.8%。这项研究纳入1 050例曾至少用过 PEG干扰素加利巴韦林24周，接受过3次肝穿刺活检的患者。3.5年时治疗组出现肝癌12例，未治疗的对照组15例。该文作者的结论是，长期用半剂量干扰素对已经标准的干扰素加利巴韦林治疗无应答的丙型肝炎患者，伴或不伴肝硬化，防治临床和组织学加重是无效的。
今后的任务
我国现有的3 000多万丙型肝炎患者中，只有约120万能够到医院就诊，而接受治疗的只有70万例左右，仅占同年新发病例的37%，大多数丙型肝炎患者未能得到及时规范的治疗。既往丙型肝炎的治疗目标是肝功能达到正常，而现在慢性丙型肝炎的治疗目标应为清除病毒。临床医师一旦发现抗HCV阳性的患者，应进一步检测HCV RNA。若HCV RNA为阳性，应立刻给予干扰素加利巴韦林的联合治疗，或请专科医师处理。
控制丙型肝炎感染的持续增长是全球性的任务。多种新的治疗药物（如NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂、NS5B RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂、Toll蛋白样受体激动剂、治疗性疫苗以及以RNA分子为靶点的治疗药物）和方法（三联、增加剂量和疗程等）有待验证，慢性丙型肝炎的治疗效果，还将进一步提高。
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