王为，周国华( 解放军第169 医院消化内科，湖南衡阳421002)

作者简介: 王为( 1978-) ，男，湖南武冈人，主治医师，医学硕士，发表论文30 余篇，目前主要从事消化内科疾病治疗及内镜诊疗工作

摘要: 近年，丙型肝炎病毒( HCV) 慢性感染的发病率呈上升趋势，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌( HCC) ，对患者的健康和生命危

害极大。目前国内外治疗慢性丙型肝炎的新药物，在干扰素、利巴韦林替代物、HCV 抑制剂、治疗性疫苗等方面取得不小的进步，其药物

作用机制主要是抑制病毒复制减少传染性; 改善肝功能; 减轻肝组织病变; 提高生活质量; 减少或延缓肝硬化和HCC 的发生。本文对慢性

丙型肝炎的治疗药物研究进展作一综述。

关键词: 慢性丙型肝炎; 药物治疗; 进展

中图分类号: R 512． 63 文献标志码: A doi: 10． 3969 /j． issn． 1671-3826． 2012． 0． 101 文章编号: 16713826( 2012) 01-0249-03

    慢性丙型肝炎( CHC) 是由丙型肝炎病毒( HCV) 引起的一种隐匿性发病、持续性进展的慢性、传染性疾病。近年来CHC 的治疗取得了较大的进展，聚乙二醇化-IFNα( PEGIFNα)+ 利巴韦林是治疗CHC 的标准治疗方案［1］，但该疗法的个体差异性很大，其治疗效果往往取决于丙肝病毒基因等其他因素的影响。随着CHC 患者越来越多和治疗的深入认识，在用药方面也越来越规范，现就治疗CHC 的新药物作一综述。

1 重组IFNα 和重组人白蛋白的基因融合蛋白

γ-干扰素具有抗病毒、抗肝纤维化活性，可诱导感染细胞内传递通路上具有复合功能的抗病毒细胞因子家族。肝细胞复制子细胞培养模型证明，γ-干扰素可以抑制蛋白质的合成及病毒RNA 的复制。而新型的IFNα 制剂目前已正在研发中，它具有更强的抗病毒作用和免疫调节作用，同时还具有更好的药代动力学和药效学，副作用也更小。其代表药物是Albuferon，它是一种IFNα-2b 与人白蛋白的基因工程融合蛋白，相对分子质量为85 700，T1 /2达到150 h，在每月或每两月静脉给药后，HCV 的复制呈现显著的双相下降。Albuferon 在Ⅱ期临床试验中显示，对于基因1 型HCV感染者，Albuferon 单药治疗28 d 可使HCV 载量下降3． 2log10，69% 的患者HCV 载量下降超过2 log10; 对IFN 无应答者予以Albuferon 联合利巴韦林治疗的Ⅱ期临床试验( n =71) 显示，早期病毒学应答( EVR) 达到42% ～ 52%，治疗24周的应答率达到25% ～ 35%。目前此药已进入Ⅲ期临床试验［2］。

核苷类似物艾沙托立宾是选择性的Toll 蛋白样受体( TLR) -7 激动剂，目前认为它具有诱导IFN 系统的作用。对一些患者可诱导产生轻微的抑制HCV 病毒复制的作用。ANA975 是艾沙托立宾的前体型药，可口服给药，其对HCV的有效性及安全性仍在评价当中，目前的资料显示此药具有较好的药代动力学和耐受性［3］。CPG-10101 是人工合成的寡聚脱氧核苷酸，属于TLR-9 激动剂，它与TLR-9 结合可诱导强烈的T 辅助细胞( Th) 1 型细胞因子反应，使机体产生高水平的1 型IFN、激活NK 细胞以及其他的病毒特异性免疫应答反应。在感染HCV 的患者中可以产生中等度的抑制病毒复制的作用。

2 利巴韦林替代物

这类替代物是利巴韦林的左旋异构体，是具有肝脏靶向性的利巴韦林前体，在肝细胞腺苷脱氨酶的作用下脱去氨基转化为利巴韦林，使得利巴韦林在肝中而非红细胞中蓄积，因此其对红细胞的毒性较利巴韦林明显降低，耐受性也明显增加。利巴韦林替代物应该具有等同于利巴韦林有效的作用而避免其溶血的副作用。目前正在研究的有两种新型的利巴韦林类似物即Levovirin 和Viramidine［4］。Levovirin是利巴韦林的左旋对映异构体，具有与利巴韦林相似的免疫调节活性，毒性低，耐受性良好，以非磷酸化的形式自尿液排泄，从而避免了在红细胞中蓄积而产生的副作用。Viramidine 是一种利巴韦林的非活性原型药，在肝细胞腺苷脱氨酶的作用下脱去氨基转化为利巴韦林，使得利巴韦林在肝中而非红细胞中蓄积，因此其对红细胞的毒性较利巴韦林明显降低，耐受性也明显增加。在对Viramidine 与PEG-IFNα-2a 联合抗HCV 的Ⅱ期临床试验显示，虽然抗HCV 疗效比标准治疗方案略低，但Viramidine 组贫血的发生率显著低于PEG-IFNα-2a + 利巴韦林治疗组［5］。一个评估Virami-dine( 1 200 mg /d) + PEG-IFN-2b 治疗方案的Ⅲ期临床试验目前正在进行中。

3 HCV 抑制剂

3． 1 NS3 丝氨酸蛋白酶抑制剂NS3 丝氨酸蛋白酶是HCV 的复制所必需的关键酶，BILN-2061 属于大环拟肽类药物，是第1 个进入临床试验的HCV 蛋白酶抑制剂。该药对NS3-4A 蛋白具有高度亲和力和选择性。研究发现，该药作用迅速，口服给药后数小时后即可见HCV-RNA 水平迅速下降，但作用不能持久，一旦停药HCV-RNA 水平即又恢复至基线水平，该药对基因1 型HCV 的抑制作用强于基因2、3 型［6］。因其在动物实验中出现心脏毒性，因此该药在临床的进一步研发已被终止［7］。VX-950 是一种高度选择性的拟肽类抑制剂，它同NS3 丝氨酸蛋白酶的结合方式不同于BILN-2061，是共价键结合，这种结合依然是可逆的，但解离缓慢，二者一旦形成复合物，解离的T1 /2约为1 h。这使得其对HCV 的抑制作用更为持久。它对基因2型及对BILN-2061 耐药的HCV 毒株同样具有抑制作用［8］。魏来的研究显示VX-950 耐受性良好，生物利用度高，其不良反应常见为消化道反应［9］。SCH 503034 是又一个口服NS3 /4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂，能够有效的抑制HCV 复制，具有满意的药物代谢动力学和安全性。SCH 503034 与PEG-IFNα 的联合治疗显示出超过单独使用SCH 503034 或PEG-IFNα 的疗效，平均最大HCV RNA 减少是与用药剂量相关的。SCH 503034 目前尚未发现耐药现象。

3． 2 NS5B RNA 依赖的RNA 聚合酶抑制剂HCV-RNA 依赖的RNA 聚合酶包含有几个核苷/核苷酸抑制剂靶点。Valopicitabin( NM283) 是作用于HCV 聚合酶催化部位的核苷类似物。在细胞内，其5’位经磷酸化形成三磷酸化活性形式。该药是非专一性的链终止剂，能够中等度的降低HCV-RNA 水平，并呈现出剂量依赖性的持续抑制作用。成军的临床试验研究显示，以前未治疗或干扰素治疗无响应者经NM283 单一治疗显示其具有明显的剂量相关的抗病毒活性［10］。在一项Ⅱ期临床试验中，NM283 同PEG-IFNα-2b 联合应用可以有效的抑制HCV 活性，效果显著; 血清HCV-RNA 水平在治疗6 个月后下降约4． 5 log10，并且对PEG-IFNα 联合利巴韦林治疗无反应的患者同样有效。当NM283 与PEG-IFNα 联合治疗时，并具有协同作用［11］。R1479 聚合酶抑制剂联合PEG-IFNα-2a /RBV 抗病毒治疗，抗病毒效果明显，试验结果表明联合应用有调节合成作用，并不提高细胞毒性［11］。

3． 3 其他HCV 抑制剂α 糖苷酶抑制剂是一种HCV 包膜蛋白，均为糖蛋白。而α 糖苷酶Ⅰ参与病毒包膜蛋白的糖基化，可抑制多种被膜病毒的复制。因而，α 糖苷酶Ⅰ抑制剂也被认为是一种极具吸引力的抗HCV 策略。Celgosivir是粟精胺的6-0-丁酰基衍生物，Whitby 等以牛病毒性腹泻病毒( BVDV) 作为黄病毒属模型，发现Celgosivir 与PEG-IFN 或利巴韦林联合可相互增加抗病毒作用。p7 是一种能够在感染细胞中建立铁离子通道的蛋白质，NS3 解旋酶也是HCV 复制所必需的酶，目前针对两者的抑制剂已进入前期临床评估阶段。

4 新型治疗性疫苗

目前认为，早期急性丙型肝炎病毒感染转变为慢性潜__伏性感染的原因之一，是机体缺乏有效的T 淋巴细胞应答。据Jain 报道，用丙型肝炎病毒包膜糖蛋白亚单位gpE1 和gpE2 制成的疫苗可以阻止慢性肝炎的发生，治疗性疫苗单独应用或与标准治疗联合应用的安全性均较好［12］。丙肝疫苗研究也存在难题，HCV 基因组序列高度变异，尤其是包膜蛋白基因突变频率最高，这是开发丙肝疫苗的最大障碍; 缺乏理想的动物和细胞感染模型。目前丙型肝炎疫苗研究策略为包膜糖蛋白重组疫苗、合成肽疫苗、病毒样颗粒疫苗、DNA 疫苗［13］。慢性丙型肝炎的治疗不但要清除血清中即肝外的病毒，更重要的是清除肝细胞内的病毒。这就意味要恢复相对不全的T 细胞功能，才能做到持久应答。

5 其他药物

松栀丸是我国治疗丙型肝炎的第一个中成药，填补了国内外用中草药治疗丙型肝炎的空白［14］; 垂蓝清毒颗粒( 丙肝病毒清颗粒) 是用于治疗丙型病毒性肝炎的中药制剂，经数年的临床应用证实，它具有清热解毒，健脾利湿，补益肝肾，活血化瘀的功效，对湿热毒蕴，气虚血瘀所致的口苦、目赤、胸胁胀满、疼痛等丙型病毒性肝病效果明显［15］。金刚烷胺是用于治疗甲型流感病毒感染的常用药物。史冬梅等的研究发现对3 联治疗方案仅对IFN 治疗无应答人群的持久病毒应答( SVR) 提高有效，对那些初治患者则未见SVR 率的明显提高。环孢霉素A( CsA) 及其类似物的多项临床试验发现CsA 与IFN 联合治疗对于CHC 的SVR 率要高于IFN 单一治疗，且SVR 率与CsA 的血药浓度相关［16］。最近一种新型的、无免疫抑制作用的人工合成环孢霉素类似物Debio-025 在体外试验中被发现，它可具有抑制HIV的作用。因此，它对HIV-1 /HCV 双重感染者可能是理想的治疗药物。他汀类药物是被认为具有潜在的抗HCV 活性。赵平的研究发现，他汀类( 普伐他汀除外) 药物联合IFNα有可能成为CHC 者的治疗方案，对血脂异常的CHC 患者尤为合适，但尚需要通过大样本的临床试验以进一步评估其临床疗效和安全性［17］。各种非特异性免疫调节的药物例如α1胸腺肽( Thymosinα1) 、IL-10 以及组胺在治疗慢性HCV 患者中的疗效都不令人满意。用丙肝免疫球蛋白预防肝移植后丙肝的复发的研究目前尚未成功。HCV 单克隆抗体的研究目前进入前期临床实验阶段。

6 问题与展望

尽管治疗CHC 的药物和方法正在不断的发展中，然而还有很多慢性丙型肝炎患者目前的治疗效果不好或不能适用目前的治疗，如重叠HIV、肝硬化、器官移植后、有IFN 或RBV 禁忌证等。相信随着新药物研究的进一步深入，彻底清除HCV、减少患者肝脏终末事件的发生率，提高患者的生存质量是可以实现的。

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