窦晓光, 丁 洋

文章编号: 1005- 2194( 2010) 03- 0217- 03 中图分类号: R5 文献标志码: A

提要: 随着聚合酶或蛋白酶抑制剂或治疗性疫苗联合PEG-IFN 和RBV/ 三联0治疗的临床前和早期临床治疗阶段药物临床试验的结束, 为未来慢性丙型肝炎的治疗提供了更加有效的治疗方法, 同时在治疗策略方面的研究也取得了明显的进展。尽管聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍然是当前慢性丙型肝炎的标准治疗, 但应答指导的个体化治疗使慢性丙型肝炎的治疗进入了一个新的时代, 以PEG- IFN 为基础联合特异性靶向抗病毒( STAT-C )的治疗将成为慢性丙型肝炎特别是难治型治疗的新方法。

关键词: 丙型肝炎病毒; 抗病毒治疗; 进展

窦晓光, 主任医师, 教授, 博士生导师。中国医科大学附属盛京医院感染科及教研室主任兼任中华医学会肝脏病学会全国常委; 辽宁省传染病与寄生虫学会副主任委员; 辽宁省肝脏病学会主任委员; / 中华肝脏病杂志0等10余种杂志的编委。辽宁省人人民政府重大公共卫生事件会诊专家。获省、市科技进步奖共6项, 发表学术论文80余篇。

慢性丙型肝炎是由丙型肝炎病毒( H CV ) 引起的一种隐匿性发病、持续性进展的慢性、传染性疾病, 通过有效的药物及时进行抗病毒治疗后, 可以达到清除病毒、改善肝组织炎症的目的, 使大部分患者获得治愈或减缓疾病进展、降低肝细胞癌的发生。同时通过抗病毒治疗可以控制其传染性。近些年来虽然经过有效的标准抗病毒治疗后, HCV 的感染率在逐渐下降, 有些地区的感染率已经降至01 5% 以下, 仅少部分地区的感染率> 316%, 但在儿童中HCV 垂直传播率越来越引起重视, 同时过去很多地区以基因3型为主要流行株, 现在却转为基因1型为主, 加之初始治疗无应答的患者的累计数字在增加, 这些都给治疗带来很大的困难。近年来聚合酶或蛋白酶抑制剂或治疗性疫苗联合PEG- IFN和RBV/ 三联0治疗的临床前和早期临床治疗阶段药物临床试验的进展非常之快, 特别是在治疗策略方面的研究进展也非常之快, 为未来慢性丙型肝炎的治疗提供了更加有效的治疗方法。

1 聚乙二醇干扰素联合利巴韦林仍然是当前慢性丙型肝炎的标准治疗

1991年美国FDA首先批准IFN-A治疗慢性丙型肝炎,1994年开始应用IFN与利巴韦林联合用药方案, 开创了慢性丙型肝炎治疗的新时代。然而普通IFN血药浓度波动明显、持续应答( SVR) 仅有20% ~ 40%, 2002年慢性丙型肝炎临床治疗的重要突破) ) ) PEG- IFN-A被获准用于临床治疗慢性丙型肝炎。它的特点包括: ( 1) 半衰期长、血药浓度平稳; ( 2) 聚乙二醇( PEG)的修饰减少了抗原抗体反应, 有效避免普通IFN治疗时由于产生抗IFN抗体所导致的治疗失败; ( 3) 延缓体内蛋白酶对药物的降解过程; ( 4) 在肝脏和血液中高度富集, 可按固定剂量给药。2001) 2008年在权威杂志所报道的包括大型多中心随机对照的临床试验结果显示, 慢性丙型肝炎是可以治愈的疾病, 经过标准治疗( PEG-IFN 联合RBV ) 达到SVR 的患者可高达50% ~70%, 且在5年内约有95% 以上仍然维持完全应答, 即认为是临床治愈。目前慢性丙型肝炎的标准治疗为Peg 干扰素和利巴韦林的联合治疗方案: 基因1型慢性丙型肝炎的治疗疗程为48周, 利巴韦林1000~ 1200 m g; 基因2型和3型慢性丙型肝炎的治疗疗程为24 周, 利巴韦林剂量为800 m g。通过标准治疗, 基因2型和3型丙型肝炎80%以上的患者可获得SVR。但基因1型慢性丙型肝炎经标准治疗后, 仅有34% ~ 52% 的患者获得SVR, 而基因4 型慢性丙型肝炎仅仅有40%左右的患者获得SVR。

2 应答指导的个体化治疗使慢性丙型肝炎的治疗进入了一个新的时代

目前慢性丙型肝炎抗病毒的标准治疗仍然为Peg IFN和利巴韦林的联合治疗方案主要是依据基因来决定的。然而基因型指导的治疗疗程存在较多问题。首先, 由于宿主本身对药物敏感性的不同, 即使相同的年龄、相同的病毒载量和基因型, 对治疗也会出现不同的应答模式。如基因1型+ 低病毒载量( HCV RNA < 6 @ 108 IU /L) 与基因3 型+高病毒载量(HCV RNA> 6 @ 108 IU /L)采用相同的疗程, 可以获得同样的SVR 率; 另一方面, 基因1 型+ 低病毒载量的患者, 只要取得快速病毒应答( RVR ), 治疗24周的SVR率同基因2 /3型。再则, 根据基因型的不同采用24周或48周的固定疗程, 会导致大量延迟应答的患者出现复发。另外早期的应答模式又可以很好地预测患者的长期疗效。因此, 应答指导的治疗( RGT )策略对慢性丙型肝炎抗病毒治疗的指导作用尤为重要。根据患者对治疗应答的不同模式来决定疗程, 可以使疗效最大化, 复发最低化, 疗程合理化。因此在临床上对与任何一个开始抗病毒治疗的患者, 都应根据这一策略, 对患者进行评价和管理, 预测治疗效果, 决定疗程, 增加患者的依从性, 从而达到提高SVR率、降低复发率和降低难治型丙型肝炎的发生率。这一策略充分体现了慢性丙型肝治疗规范化、个体化的发展趋势, 是慢性丙型肝炎抗病毒治疗中规范化治疗的又一里程碑。

RGT的中心意思是个体化治疗, 其目的在于根据早期治疗应答模式来预测长期疗效、决定疗程、调整治疗方案。RGT策略的根据是治疗前病毒载量和治疗过程中病毒的动态变化, 即RVR 和早期病毒应答情况( EVR )。RVR 和EVR对治疗结束后的SVR 有较高的预测作用, 即使对基因1型的患者采用Peg- IFNA-2a和高剂量利巴韦林联合治疗,若治疗前病毒低水平且出现RVR, 即使治疗24周, SVR 率也可高达80%, 远高于整体水平。未获得RVR或EVR 的患者, 治疗效果往往较差。治疗前HCV RNA 的水平对SVR也有明显影响, 治疗前病毒载量较高者, SVR率较低。而获得RVR 的2 型和3 型患者获得SVR 的比例很高( HCV 2: 94%, HCV 3: 85% ), 虽然基础病毒载量对3 型患者的SVR 有影响, 但对于2型和3型丙肝, 影响疗程优化的最关键因素是RVR。

其他一些可能预测不良SVR的因素还包括: 如高体重指数、高龄> 40岁、肝细胞重度脂肪变性或纤维化等。对于具备这些因素的患者, 可能需要延长疗程或加大剂量。在充分考虑到患者的基本情况后, 结合在治疗过程中检测4周、12周、24周的HCV RNA变化情况, 制定个体化疗程。

总之, 基因1型: 低病毒载量、获得RVR 的患者可考虑治疗24周; 未获得RVR, 但获得cEVR 的治疗48周; 延迟应答的患者, 疗程应延长疗72 周。基因2型、3型: 即便是2型或3型, 如果没有获得RVR, 24周的治疗效果也不佳( 50% ~ 70% ), 更不适合短期治疗。获得RVR 者, 低病毒载量治疗16周, 高病毒载量治疗24周; 获得pEVR 者, 治疗24周。对于延迟应答者即24周时RNA 转阴的, 需要治疗至48周或更长时间, 这些患者和治疗无应答或部分应答的患者, 或许需要联合特异靶向H CV 的抗病毒治疗( STAT-C)。需要指出的是如果患者有F3 /F4级纤维化, 不适合短期治疗。

复发: 复发者可以重新用Peg- IFN 和RVB 治疗, 酌情增加剂量或延长疗程。

无应答: 目前没有太好的办法, 考虑重新用Peg-干扰素和RVB 治疗或采用Peg-干扰素+ RVB + STAT-C 三联疗法。

3 难治型慢性丙型肝炎是我们面临的新挑战

尽管经过标准治疗后已经使相当多的患者获得了治愈, 但不同的研究结果显示, 所有基因型的患者标准治疗的总SVR率仅仅为40% ~ 60%, 这就意味着仍有30% ~ 60%的患者无法获得SVR 而成为难治者。难治性丙型肝炎逐年上升, 特别是因治疗过程中无应答而停药患者人数逐步累积, 仅美国每年增加的无应答人数大约有50, 000例。这已成为必须重视的临床问题, 是我们在治疗中所面临的新挑战。摆在我们面前的问题是难治性丙性肝炎究竟如何定义? 导致其机制的原因是什么? 那些因素可以直接影响治疗的效果? 采用什么方式进行可以避免或减少难治性丙型肝炎的发生? 难治性丙型肝炎如何治疗?

3.1 难治性丙型肝炎的定义及影响因素

难治性丙型肝炎是针对那些适用于标准治疗的患者给出的定义, 它的概念有两层意思, 即疗效不佳或不能耐受治疗。狭义的应该仅仅包括初始治疗无应答或治疗后复发的患者。定义它的目的在于找出可能成为难治的因素, 制定个体化的治疗方案和疗程, 以减少难治性丙型肝炎的数量。然而影响疗效的因素很多, 即多种因素都可以导致患者对治疗的反应不同, 其中有些因素是可以预测的, 有些因素是不可以预测的, 因此单一的根据治疗前基线患者的各项指标来决定患者的疗程是不科学的。

过去的定义仅仅是根据治疗前患者的基线特征, 如病毒基因型、载量等。但近年来的治疗发现即使基因1型患__者如果是低病毒载量, 且治疗后出现RVR也是易治型, 只有高病毒载量或延迟应答者才是真正的难治型。同时在临床上我们还发现很多患者即使基线特征相似, 他们对治疗应答状态却有很大的差异。因此需要用早期的治疗结果来预测远期疗效并决定治疗疗程, 也就是根据患者的应答反应来指导临床治疗, 即RGT原则。另一方面目前还有很多慢性丙型肝炎不能适用目前的标准治疗, 如失代偿性肝硬化、肾移植后、有IFN 或RBV禁忌证等。基于上述因素, 应该对难治性丙型肝炎进行重新定义。

3．1.1 治疗前定义 即根据患者的基线特征来定义。难治性丙型肝炎应包括H BV /H CV、H IV /HCV 重叠感染者; 基因1型伴高病毒载量者; 肥胖者( BM I\ 40); 基因1型伴有胰岛素抵抗者; 肝硬化患者。

3．1.2 治疗中定义 即根据患者对治疗的不同应答模式来定义。难治性丙型肝炎应包括标准治疗无应答者; 延迟应答者; 基因1型+ 高病毒载量且无早期应答者。

3．1.3 后定义 即根据患者停药后及在随访中的不同状态来定义。难治性丙型肝炎应包括复发患者; 不能耐受标准药物治疗者( 干扰素或利巴韦林)。难治性慢性丙型肝炎形成的原因很多, 有宿主本身的原因, 也有病毒的因素,同时还受治疗相关的因素和外界的因素的影响。治疗前我们要充分考虑相关的因素, 选择合适的方法和疗程, 避免人为的造成难治性慢性丙型肝炎的增加。

3.2 难治性丙型肝炎的治疗策略

目前对于难治性丙型肝炎尚没有特别好的治疗方法。主要是去除导致难治性丙型肝炎的可控制的因素, 如肥胖、胰岛素抵抗、饮酒等, 在治疗中提高患者的依从性, 坚持足量的干扰素和利巴韦林剂量, 坚持足够的疗程, 并应用RGT 的治疗策略来管理患者,调整治疗策略。同时也可采取大剂量干扰素短期诱导或增加利巴韦林剂量或延长疗程的方法, 都取得了一定的疗效。未来主要是采用以PEG-IFN 为基础联合蛋白酶或聚合酶抑制剂的特异性靶向/ 三联0治疗。

4 未来以PEG- IFN 为基础联合STAT-C 治疗开创了慢性丙型肝炎治疗新方法

目前仍有50%左右的患者对治疗无应答或治疗后复发, 因此需要研发出更有效的抗病药物。最近关于慢性丙型肝炎的特异性靶向抗病毒治疗( STAT-C) 的临床试验研究越来越多, 不久的将来聚合酶或蛋白酶抑制剂或治疗性疫苗联合PEG-IFN 和RBV/ 三联0治疗将很快问世。

新型药物包括酶抑制剂和其他药物, 其中蛋白酶抑制剂( Telaprev ir和Boceprev ir) 与PEG- IFN+ RBV 联合治疗已经完成了三期临床试验, 对于难治型丙型肝炎的SVR 高达60~ 70%, 预计在2年内可能被应用于临床。未来对于难治型患者将采用PEG- IFN + RBV + Te laprev ir 或Boceprevir三种药物联合治疗, 且可以将疗程缩短为24周。而其他的聚合酶抑制剂和二代蛋白酶抑制剂仍在进行一期和二期临床试验中。在2009年结束的欧洲和美国肝病年会上重点报告了这方面的临床研究结果。

4．1 蛋白酶抑制剂联合PEG- IFN 和RBV/ 三联0治疗Kwo报告的SPR INT-1 研究中, PegIFN /RBV 4 周诱导治疗后联合Boceprev ir三联治疗24周, 若取得RVR, 则SVR 为82%, 如果获得了EVR, 那么SVR仅仅为21%, 相反如果三联治疗44周, 即使没有获得RVR而仅仅取得了EVR, 那么SVR也可以达到79% 。而对于标准治疗无应答的患者, 如果4周诱导治疗后H CV RNA 下降> 01 5 log, 三联治疗44周SVR 率仍可高达62%。

M arcellin报告了PROVE 1、2 和3 研究即Te laprev ir( T) 联合Peg- IFN + RBV 三联治疗基因1 型初治Peg IFN /RBV标准治疗无应答的慢性丙型肝炎的结果, 对于初治的患者EVR 率可高达84% ~ 93%, 即使基线的HCV RNA >8 @ 108 IU /L, 两组的EVR率仍可高达91%和85%。而对于标准治疗无应答的患者, 三联治疗12周, 接标准治疗24周的SVR 率为51%, 而三联治疗24 周, 接标准治疗48 周的SVR 率为53%。

4.2 强效聚合酶和蛋白酶双抑制剂联合PEG-IFN 和RBV/ 三联0治疗 Gane报告了强效聚合酶和蛋白酶双抑制剂R7 128和R7 227治疗14 d, 再改为PegIFN /RBV标准治疗48周治疗初治和标准治疗无应答慢性丙型肝炎的患者的初步结果。我们可以高兴地看到治疗14 d时, 对于初治疗的患者, HCV RNA< 4 @ 104 IU /L可达63% ~ 88%, 对于标准治疗无应答的患者也可以达到50%, 是非常有治疗前途的药物。

4．3 新型治疗性疫苗 腺病毒载体可表达NS3和Co re 蛋白的治疗性疫苗G I-5005, Ò 期临床试验结果显示无论是初治的患者, 还是标准治疗无应答的患者, 与标准治疗组相比, G I-5005 单独治疗、G I-5005诱导后与PEG- IFN 和RBV/ 三联0组都可以诱导机体产生强效的T 细胞反应, 且/ 三联0治疗组治疗48周结束时病毒的应答率明显高于标准治疗组( 70%比55% ), SVR将在试验全部结束时报告。在整个48周的治疗中, 与标准治疗组相比患者没有出现额外的不良反应。多肽治疗性疫苗IC41 是一种精氨酸作为佐剂的带有CD4和CD8抗原决定簇的多肽治疗疫苗, Ò 期临床试验结果显示40% ~ 60%的患者可以检测到特异性T 细胞反应。临床试验的结果显示治疗性疫苗单独应用或与标准治疗联合应用的安全性均较好。

总之, 慢性丙型肝炎的治疗不但要清除血清中即肝外的病毒, 更重要的是清除肝细胞内的病毒。这就意味要恢复相对不全的T 细胞功能, 才能做到持久应答。然而现在还有很多慢性丙型肝炎对目前的治疗效果不好或不能适用目前的治疗, 如重叠H IV、肝硬化、器官移植后、有IFN 或RBV禁忌证等。因此, 慢性丙型肝炎的治疗仍任重而道远。