王豪

丙型肝炎新的治疗药物可分为  3  类：

 ①直接抗 病 毒 小 分 子 化 合 物 （direct -acting antiviral agents， DAA）；②宿主靶向药物（host-targeting agents）；③干 扰素类似物。 本文对宿主靶向药物和干扰素类似物 进行介绍。

一、宿主靶向药物

丙 型 肝 炎 病 毒 （HCV） 对 肝 细 胞 的 感 染 包 括 HCV 进 入 肝 细 胞 、 在肝细胞内复制和分泌出 肝 细 胞。   宿主靶向药物是针对宿主机制产生作用的。

1. HCV 受体抑制剂：HCV 进入肝细胞时需要与 肝细胞表面的特殊受体结合，而抑制 HCV 与受体的 结合则使 HCV 无法进入肝细胞。 目前 HCV 的主要 结合位点尚不十 分 清 楚 。 CD81 和 SR-BI 是 目 前 已 知与 HCV 入胞相关的主要的两个受体蛋白。 目前研 发的一些针对这些蛋白的单克隆抗体（简称单抗）可 以有效地阻断 HCV 进入肝细胞。 一些抑制激酶的单 抗也有很好的抗 HCV 效果。

2. MiR-122 抑 制 剂 ：HCV 在细胞内复制时 ， 释 放前基因组到胞浆中，并同核糖体结合，从而启动蛋白翻译过程。  在此过程中，一种肝脏特异性的小分子

RNA（mi RNA）MiR-122 起着重要的作用，对于 HCV 的复制是必需的 。 新 研 制 的 一 种 药 物 Miravirsen (SPC3649)可特异性地识别 MiR-122， 并 将 其 隐 蔽 ， 不被 HCV 获取，从而导致 HCV 复制被长期抑制。 一 项 Ⅱ期 试 验 给 基 因 1 型 患 者 应 用 SPC3649 单 药 治 疗 4 周 ， 高 剂 量 组 的 9 例 患 者 中 有 4 例 HCV RNA 检测不出，停药后 4 周依然如此。 该药尚在研究中， 抗病毒活性强、不容易发生耐药是其优点。 此外，该 药还可以有效地降低血清胆固醇水平。

3. 环 孢 素 受 体 A（cyclophilin A, Cyp A）结 合 分 子 ：来 自 宿 主 的 Cyp A 是 HCV 复 制 所 必 需 的 ，它 主 要与 HCV NS5 区相互作用。 在 20 年前就已经发现， 环 孢 素 A 作为一种常用的免疫抑制剂 可 以 有 效 地 抑制非甲-非乙型肝炎病毒。 近年来合成了一类没有 免 疫 抑 制 活 性 的 环 孢 素 A 类 似 物 ，  例 如 Al-isporivir/Debio025、NIM811 和 SCY635 等 ， 这 些 药 物 可 以 抑 制 Cyp A 与 HCV NS5 的 结 合 ， 从 而 抑 制 HCV 复制。 一项临床试验观察了 Alisporivir 联合聚 乙二醇干扰素（Peg-IFN）+利巴韦林（RBV）治疗基因 1 型初治患者，其中三联治疗 48 周组持续病毒学应 答（SVR）为 76%，三联治疗 24 周组 SVR 为 55%。 凡 获 得 快 速 病 毒 学 应 答 （RVR）者 ，SVR 达 100%。 Al- isporivir 另 一 个 优 点是不易发生耐药 ， 耐 受 性 也 较 好。

4. HCV 包 装/分 泌 抑 制 剂 ：HCV 在 细 胞 的 内 质 网上进行包装，并释放到细胞外，此过程有甘油三酯 和胆固醇酯以及宿主细胞的葡萄糖苷酶参与 。 MX-3253/celgosivir 是葡萄糖苷酶Ⅰ的 抑 制 剂 ，可 有 效抑制 HCV 复制。  该药目前正在进行临床试验。

二、干扰素类似物（interferon analogues）

干扰素类似物也可称为新型干扰素， 包括干扰 素-ω、干扰素-λ等、白蛋白干扰素、另一种控释型干扰素 CR2b 也在研究中。

干扰素-ω 是人体内天然产生的Ⅰ类干扰素，同 干扰素-α 有 60%同源，同干扰素-β 有 30%同源。关 于干扰素-ω 的研究较少。2007 年 发 表 的 一 篇Ⅱ期 临床研究显示， 干扰素-ω 联合 RBV 治疗 1 型慢性 丙 肝 患 者 48 周 ，早 期 病 毒 学 应 答 （EVR） 为 83.6%， 第 60 周 时 36% 的患者检测不出 HCV RNA。干 扰 素-ω 的不良反应与干扰素-α 类似。 但干扰素-ω 需要 每 日 给 药 ，皮 下 注 射 ，使 用 很 不 方 便 ，这 可 能 是 干扰素-ω 研究较少的主要原因之一。白 蛋 白干扰素和控释型干扰素 CR2b 都 是 每 2 周注射 1 次，使用更为方便，且有可能减少药物峰浓 度过高造成的不良反应。 白蛋白干扰素的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验均显示不良反应较少 ， 且 疗 效 不 低 于Peg-IFN。 但由于某些未知的原因，白蛋白干扰素在 完成Ⅲ期临床试验后一直没有上市。 关于 CR2b 的 一 项Ⅱ期 临 床试验同常用的 Peg-IFN-α 进 行 了 比较，初步结果显示两种干扰素的不良反应发生率、有 效率相似， 但第 60 周和第 72 周 CR2b 组的 SVR 似 乎略高于 Peg-IFN-α 组。 该结果提示控释型干扰素 CR2b 有较好的应用前景，至少在用药的方便性和安 全性上有一定的优越性。

干扰素-λ 属于Ⅲ类干扰素， 包括 3 个亚型，即 λ1、λ2、λ3，又 分 别 被 称 为 IL29、IL28A 和 IL28B。 干 扰 素-λ 在 体 内有着同干扰素 -α 完全不同的受体 ， 这些受体主要分布在肝脏，肝外非常少见。 这就意味 着 干 扰 素 -λ 的肝外不良反应将会明显 少 于 干 扰 素-α。 近年一种聚乙二醇化的干扰素-λ1a 正在进行 临床试验，获得较好的结果。两项同 Peg-IFN-α（联合 RBV）比较的临床试验显示，两 组 SVR24、病 毒 学 突破和复发率基本相同 ， 但 干 扰 素 -λ 组 的 HCV RNA 下降更快，感冒样症状更轻，血液学毒性轻，丙 氨酸氨基转移酶升高更为少见， 对甲状腺功能的影 响降低了 5 倍，精神神经症状也明显减轻。 这些初步 结果显示干扰素-λ   的前景光明。

尽管干扰素有诸多的不良反应， 但联合干扰素 的治疗方案仍然是疗效最好和最确切的， 因此人们也并没有放弃对干扰素的使用。 而干扰素-λ 恰好保 留了干扰素-α 的疗效而显著减轻了不良反应 ，为干扰素的应用开辟了一片新的天地。