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直接抗 HCV 药物特拉泼维和博赛泼维的研究进展
2015/7/28 打印

陈明泉 , 孙  峰
( 复旦大学附属华山医院感染科,上海 200040)
摘要 :直接抗病毒药物 ( DAA) 的研究是慢性丙型病毒性肝炎 ( CHC) 治疗药物的重要研究方向,丙型肝炎病毒 ( HCV) NS3/4A 丝氨酸蛋白酶 (NS3/4A SP) 对病毒蛋白前体加工成熟和病毒复制过程十分重要,是抗 HCV 治疗的理想靶点。本文重点综述 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂特拉泼维 (telaprevir) 和博赛泼维 (boceprevir) 治疗 HCV 感染的最新进展。 关键词 :蛋白酶抑制剂 ;聚合酶抑制剂 ;干扰素 ;特拉泼维 ;博赛泼维 ;丙型肝炎Advance in the development of directly anti-HCV agents: telaprevir and boceprevir
CHEN Ming-quan, SUN Feng.
(Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)
Abstract :Development of directly acting antivirals (DAAs) is important to drug therapy for chronic hepatitis C (CHC). Hepatitis C virus (HCV) NS3/4A serine protease is the vitals for the processing and maturation of viral protein pre- cursors and RNA replication. This review focuses on the recent advances in the development of directly anti-HCV agents telaprevir and boceprevir.
Keywords :protease inhibitor ;polymerase inhibitor ;interferon ;telaprevir ;boceprevir; hepatitis C
慢性丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是一个全球性的 健康问题,但现有治疗方法对 HCV 基因 1 型感染 者有效率不足 50%[1]。近十年来,鉴于细胞培养系 统等技术领域的进步,有关直接作用于 HCV 的抗 病毒药物 (DAA) 的研发大大加速。目前在该领域已 进行或正在进行的药物临床研究多达 50 多项,其中 多种 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶抑制剂类新药已进入 III 期临床研究阶段。从已有的研究结果看,DAA 具有 强效抑制 HCV 复制的能力,可迅速降低血清 HCV RNA 水平,并有缩短疗程的潜力,然而单药使用易 产生不同程度耐药。有报道 [2] 称临床使用 DAA 引 发的药物耐受性问题较为严重。目前,抗 HCV 感染治疗的研究热点为探讨最理想的疗程、DAA 联合 聚乙二醇化干扰素和核苷类似物的治疗时机、联合 方式及长期疗效。本文概述目前 NS3/4A 丝氨酸蛋 白酶抑制剂治疗 HCV 感染的最新进展。
1   HCV 特异性靶向治疗
HCV 属于黄病毒属正链 RNA 病毒,基因组约 为 9.6 kb。该基因组编码一个多聚蛋白,该蛋白被 剪切为 10 个结构片段 ( 衣壳,包膜糖蛋白 ) 和非结 构 (NS2–NS5B) 蛋白 [3]。许多非结构蛋白都可以作 为抗病毒药物的潜在靶点 [4,5]。以往缺乏感染 HCV 的小动物模型,难以研究病毒的生活周期以及确定 潜在的治疗靶点。近 10 年来,随着基因组 HCV 复 制模型的重大突破,上述研究成为可能。现有的 细胞培养系统可支持肝细胞株内全长度自主 HCV 141的细胞培养模型只能针对 1 型 HCV 病毒复制,加 上美国和西欧各国的丙型肝炎患者以 1 型 HCV 感 染为主,DAA 的进展主要针对 1 型 HCV,但针对 其他基因型 HCV 的药物研究也在不断扩展。此外, 除了病毒复制系统可支持 RNA 复制研究外,近期 研究 [7] 表明,组织培养也可用于研究 HCV 生活史 和潜在复合药物的筛选等。非结构蛋白依然是药物直接作用的基本靶点, 包括病毒 RNA 依赖的 RNA 聚合酶 (NS5B) 和丝氨 酸蛋白酶 (NS3) 及其辅助因子 ( NS4A)。病毒复制 需要 NS3/NS4A 丝氨酸蛋白酶的参与,它的主要职 能是参与翻译后修饰 [8]。体外试验 [9,10] 显示它能通 过对细胞内Ⅰ型干扰素信号通路的调节,抑制针对HCV 感染的固有免疫反应。这类作用于蛋白质的高 度选择性抑制剂成为药物研究的主要关注点,当然也包括其他作用位点,如病毒受体结合以及病毒释 放等。早期有关重组人亲环素 B 抑制剂和其他免疫调节药物的研究均发现具有潜在开发价值的品种。然而,病毒复制时的高自然错配率 ( 大约每个基因每次复制周期可发生 1 个核苷酸错配 ) 及 RNA 聚 合酶的低保真性导致 HCV 基因极易突变,产生耐药,成为 DAA 临床研究中的主要挑战。
2  疗效评估
DAA 研究最多的是 NS3/4A 丝氨酸蛋白酶的肽 类抑制剂。第一个蛋白酶抑制剂 BILN2061 为 DAA 奠定了基础,该蛋白酶抑制剂可使 1 型 HCV 感染 者病毒载量迅速下降。但动物试验提示其存在心 血管毒性因而并未进入临床 [11]。另外 2 个有效的 NS3/4A 蛋白酶抑制剂特拉泼维 (telaprevir) 和博赛 泼维 (boceprevir) 现已上市。Ⅱ b 期蛋白酶抑制剂研究包括美国的PROVE-1(250 例 ) 和欧洲的 PROVE-2(334 例 )。这两项随机对照研究均在 1 型 HCV 感染的初治患者 中实施完成。PROVE-1 研究 [12] 采用特拉泼维联合 聚乙二醇化干扰素与利巴韦林或单独联合聚乙二醇 化干扰素治疗,与标准治疗( SOC) 方案 ( 聚乙二 醇化干扰素联合利巴韦林治疗 48 周) 对比,3 药联 合治疗 ( 特拉泼维联合聚乙二醇化干扰素与利巴韦 林 ) 12 周后再用 SOC 巩固治疗 12 周治疗组的持续病毒学应答 ( SVR,即治疗结束 24 周后血清 HCV RNA 未检获) 率为 61%,SOC 组为 41%(P=0.02), 3 药联合治疗 12 周后再用 SOC 巩固 36 周治疗组 SVR 率为 67%,与巩固 12 周治疗组相比差异无统 计学意义 ( P=0.51),但 3 药联合治疗 12 周即停药 的短疗程治疗组 SVR 率只有 35%。快速病毒学反应(第 4 周即检测不到血清 HCV RNA) 是有效的 SVR 预测指标,含特拉泼维方案组获得快速病毒学反应 率为 81%,SOC 治疗组为 11%。PROVE-2 研究 [13] 采用特拉泼维联合聚乙二醇化干扰素与利巴韦林组、单联合聚乙二醇化干扰素组、三药短期治疗组与 SOC 组比较,并评估短疗程 ( 12 周与 24 周) 的疗 效。结果显示 3 药联合治疗 12 周后再用 SOC 巩固 12 周治疗组的 SVR 率高达 69%,病毒突破率仅2%,而 SOC 组 SVR 率为 46%(P=0.004) ;特拉泼 维单联合聚乙二醇化干扰素 12 周治疗组 SVR 率仅 为 36%,而复发率和病毒突破率高达 48% 和 26%。 三种药物 12 周短期治疗组 SVR 率达 60%,与 SOC 组无统计学差异(P=0.12)。两种研究结果的差异可 能归因于研究人群的不同,例如宿主药动学的差异。另外针对 2、3 和 4 型 HCV 感染者的特拉泼维 IIa 期研究显示,其对 2 型和 4 型感染者有一定疗效, 而对 3 型 HCV 感染作用有限 [14,15]。此外,不同类 别 DAA 的活性也有差异,可见,DAA 应用于非 1 型感染仍需要进行更多的临床研究。与特拉泼维一样,博赛泼维 ( HCV 丝氨酸蛋白 酶抑制剂 ) 治疗 1 型 HCV 感染者的 IIb 期临床研究 (SPRINT-1, 595 例) 结果 [16] 显示,含博赛泼维方案 组 SVR 率明显升高,但 28 周短疗程 ( 博赛泼维联 合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林 ) 的 SVR 率 (55%) 低于 48 周疗程 ( 66%)。另外此项研究加入了 4 周 SOC 治疗导入期,理论上可能通过在 DAA 起始治 疗前降低病毒载量以减少 DAA 耐药突变的发生, 结果发现 28 周疗程时导入治疗组 ( 4 周聚乙二醇化干扰素合并利巴韦林治疗后加用博赛泼维 24 周) 和无导入治疗组 ( 博赛泼维合用聚乙二醇化干扰素 和利巴韦林 28 周)的 SVR 率无明显差异 ( 56% 对 55%),但 48 周导入治疗组 (4 周聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗后加用博赛泼维治疗 44 周)与无导入治疗组 ( 博赛泼维联用聚乙二醇化干扰素和 利巴韦林治疗 48 周)的 SVR 率差异显著,分别为 74% 和 66%,因此导入治疗的策略需要考虑导入 治疗疗程和随后联合治疗的时间等,目前尚需更多 研究明确其在 HCV 治疗中的作用。正在研究中的 NS3/4A 蛋白酶抑制剂尚有多种,包括 TMC-435、 MK-7009、BI201335、R7227、VX-985 和 ABT-333 等。
3   DAA 能否实现无干扰素的替代治疗方案
DAA 的研究日益成熟,逐渐成为有效和可行 的干扰素替代方案并可提高治疗的耐受性。在一项 评估特拉泼维单药治疗 1 型 HCV 感染者疗效的 Ib 期研究中,14 天治疗分为 3 个剂量组 ( 每 8 小时 1次,每次 450、750 或 1 250 mg),结果所有患者病 毒载量均下降了 2 个 log10 IU/mL 以上,平均下降 约 4 个 log10 IU/mL[17]。然而其他研究 [18] 显示,药 物作用位点的变异会导致相当数量的患者出现病毒 突变,如果停用特拉泼维,大多在 3~7 个月内被野 生型病毒取代,但也有少量患者在长达 2 年的时间 内都能检测出突变株。这些数据提示由于病毒耐药 突变的快速出现,DAA 单药治疗是无效的。因此, 为了实现长期持续的病毒清除,DAA 联合其他抗病 毒药物,包括聚乙二醇化干扰素或者其他 DAA 是 非常必要的。特拉泼维与聚乙二醇化干扰素之间有协同抗病毒 作用 [19]。特拉泼维与聚乙二醇化干扰素联合用药比单 用其中任何一种药物可表现出更好的抗病毒效果,平 均降低 HCV 病毒载量达 5.5 个 log10 IU/mL[19]。此外, 病毒序列分析显示联合用药比 DAA 单药治疗的耐 药突变少,提示聚乙二醇化干扰素有缓解产生耐药 突变的作用。在 IIb 期 PROVE 研究中,7%~10% 的 特拉泼维单药治疗患者存在病毒学突破 [12-13],且高 耐药型变异 (V36M 变异合并 R155K 变异或 A156T 变异 ) 在发生病毒学突破的患者中多见,但基线耐 药分析显示 HCV 对特拉泼维的天然耐药率极低, 仅为 1%[12]。因此,DAA 单药联合聚乙二醇化干扰 素仍然是治疗方案的必要组成部分。早期有研究报道 DAA 药物间的联合治疗疗效 与减少耐药方面的优势,并且有潜力解除对聚乙二 醇化干扰素和(或) 利巴韦林的依赖。INFORM-1研究 [20] 评估了 DAA 药物间联合治疗的效果,即 核苷类似物聚合酶抑制剂 R7128 和蛋白酶抑制剂 R7227/ITMN-191 联用 14 天后加聚乙二醇化干扰素 和利巴韦林巩固治疗,结果显示初治和经治的 1 型 患者第 13 天即迅速出现 HCV 病毒载量下降,所 有患者都下降了 4~5 个 log10 IU/mL 并且在绝大 部分初治患者中实现病毒抑制 [ 88% 患者的定量 下限 ( LLOQ) <43 IU/mL,63% 患者的 LLOQ<15IU/mL],其中 1 例患者出现病毒学反跳,但 N53 区域序列分析并未显示存在针对 R7227 耐药突变 的证据。1 例患者的基线基因序列显示 NS3 中存在 E168( 一个与 R7227 耐药相关的密码子改变 ),但 经联合治疗后病毒载量持续降低 ( 第 14 天时病毒 载量为 139 IU/mL) 并且在巩固治疗期间实现了病 毒的持续抑制。因此,联合 2 个或更多 DAA 而不 使用聚乙二醇化干扰素治疗是有可能成功的,但仍 需要更多的研究确定这种方案的长期效果以及适合 人群。耐药问题在所有蛋白酶抑制剂中都普遍存在。 这类耐药有以下特征 :首先,体外试验明确了特拉 泼维和博赛泼维都存在交叉耐药。其次,数据显示 耐药突变型相对于野生型其复制能力降低。再者, 无论体外试验还是临床研究,耐药突变株仍然对聚 乙二醇化干扰素敏感 [21]。此外,目前发现天然的密 码子改变可导致对 DAA 的耐药,在药物作用下该 基线突变容易被选择出来。如 PROVE2 研究中 1% 的患者在基线水平存在低水平耐药 [13]。但由于病毒 突变尚难以追踪,病毒耐药的长期变化尚待确定。 虽然在艾滋病和乙型肝炎治疗中,类似序列分析的 检测起着指导治疗的作用,但序列分析结果无法解 决区分天然突变还是药物诱导突变的问题。
4   DAA 与利巴韦林
利巴韦林抑制 HCV 复制的作用有限,但与聚 乙二醇化干扰素联合应用可提高应答率,并且可通 过加速巩固治疗期的病毒下降 ( SVR 的有效预测指 标 ) 阻止停药后的复发 [22-23]。利巴韦林的抗病毒机 制仍有争议,它很可能在 DAA 治疗的起始阶段发 挥作用。PROVE2 研究 [13] 显示利巴韦林参与的治 疗组 SVR 率 (36%)与 SOC 治疗组近似,但与无利巴韦林参与的治疗组相比,其病毒突破率、复发率 均有明显下降。这些数据说明,利巴韦林在限制耐 药突变方面具有重要作用,并能降低疾病复发率。 也许未来 DAA 和其他新药的联合应用会限制利巴 韦林的治疗作用,但现今它仍然是所有 HCV 治疗 方案中的重要组成部分。
5   DAA 与 SOC 方案的耐受性
现今针对 1 型 HCV 的 SOC 治疗方案除疗效低 下外,另一个严重问题是耐受性差,患者易出现流 感样症状、抑郁和贫血。在评价蛋白酶抑制剂特拉 泼维和博赛泼维疗效的 II 期临床研究中,治疗中止 率 SOC 组高于 DAA 组 :PROVE1 研究为 21% 对 11%,PROVE2 研究为 12% 对 7%,SPRINT-1 为27% 对 8%[12-13,16]。此外,和 SOC 组相比,特拉泼 维常可引起皮疹、瘙痒、恶心呕吐和贫血,而博赛 泼维常见的是贫血和味觉障碍。因此未来的药物开 发和临床研究需权衡 DAA 与 SOC 方案中药物的疗 效和毒副作用问题。
6   DAA 与慢性丙型肝炎治疗疗程
丙型肝炎的疗程取决于病毒基因型以及早期病 毒活跃程度,然而,目前对 1 型 HCV 慢性感染者, 标准疗程仍是 48 周。各项蛋白酶抑制剂 IIb 期临床 研究都评估了短期疗程的效果。PROVE1 研究显示 24 周治疗组 ( 12 周 3 药联合治疗加 12 周 SOC)与 48 周治疗组 ( 12 周 3 药联合治疗加 36 周 SOC)结 果相似,均优于仅 12 周 3 药联合治疗组和仅 48 周 SOC 组 [12]。PROVE2 研究证实 24 周治疗组 (12 周 3 药联合治疗加 12 周标准治疗 ) 优于 12 周无利巴 韦林治疗组 ( 特拉泼维联合聚乙二醇化干扰素 ) 及 48 周 SOC 组,相比 12 周 3 药联合治疗组虽疗效相似, 但其复发率较低 (14% 对 29%)[13]。可见疗程缩短不 一定会影响疗效。而对于博赛泼维,缩短疗程不太 可行,因 SPRINT-1 显示 48 周的 3 药联合治疗才能 使 SVR 率达到最高 [16]。鉴于不同蛋白酶抑制剂药 物的最佳疗程可能存在偏差,DAA 的疗程尚无法统 一。
7   经治患者能否选择 DAA
PROVE3 作为一项随机 IIb 期临床研 究,评 估了特拉泼维联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林或仅联合聚乙二醇化干扰素治疗 1 型 HCV 感染经 治患者的疗效 [24],结果发现 3 药联合 12 周加 SOC 12 周治疗组和 3 药联合 24 周加 SOC 12 周治疗组 的 SVR 率相似 (51% 对 53%),而仅用 SOC 组为 14%。另外 3 药联合治疗 24 周加 24 周 SOC 治疗 组的 SVR 率与 SOC 组相当,但优于其他各 3 药联 合治疗组。那些较早出现复发的经治患者疗效最 佳,治疗 24 周时 SVR 率达 69%,48 周时达 76%, 而无论是治疗 24 周还是 48 周,其他经治无应答 患者 SVR 率均为 38%~39%,这个数据接近于目前 SOC 治疗 1 型 HCV 感染初治患者的 SVR 率。 这 些数据对所有患者都是令人鼓舞的,尤其是既往 治疗中出现病毒学突破或复发的患者。然而,也 有 II 期临床研究 [25] 显示在经治无应答者中优先使 用博赛泼维仅获 7%~14% 的低 SVR 率。但更高 剂量博赛泼维的疗效评价有待进一步的研究结果。
8   DAA 局限性尽管报道的数据有限,目前 DAA 发展仍处于 早期,但 DAA 在提高 SVR 率和缩短疗程方面具有 广阔的前景。不过,在提高 DAA 耐受性、降低耐 药危险性、耐药检测的标化、最佳剂量的确定、聚 乙二醇化干扰素与利巴韦林联用的疗程,以及建 立有效治疗方案的组合等方面仍有许多工作要做。 DAA 的疗效还需要在合并其他疾病的 HCV 感染及 难治性患者中进行评估,例如评价对肝硬化、失代 偿肝病、肝移植、肾衰竭和 HIV/HBV 合并感染等 病例的疗效。
9   未来丙型肝炎感染治疗的发展方向
未来几年内,DAA 药物将会与聚乙二醇化干扰 素和利巴韦林联合用于治疗 1 型 HCV 感染的初治 患者,并因此有可能将目前 40% 的 SVR 率提高至 60%~70%。其中 IL28B 基因单核苷酸多态性 (SNP, rs12979860) 的发现具有里程碑意义,它为 SNP 与 目前 HCV 治疗应答间建立了关联,为深入研究针 对 HCV 感染的固有免疫反应机制提供了契机,并 说明了 HCV 免疫反应中干扰素 λ 的作用 [26]。这项 发现已在其他人群中得到确认并且进一步与 HCV 感染的自然清除率相关 [27-29],如治疗 2 周时病毒衰 减速度更快,预示该 SNP 纯合子患者有更高的快速毒学应答率等 [30]。该 SNP 及干扰素 λ 在 DAA 起 始阶段的作用尚不清楚。由于 DAA 应用时病毒水 平迅速下降,这种多态性的联系可能会减弱。拥有 该多态性的患者可能仅在联合应用 DAA 或短期疗 程时可获得 SVR。以 DAA 为基础和以干扰素为基 础的不同治疗方案联合很可能将成为慢性 HCV 感 染患者个体治疗的一部分。而治疗方案的复杂性, 疗程长短,耐药危险性,耐药序列分析的作用以及 目前治疗的长期效果尚待研究。
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