叶海，吕田
摘要: 丙型病毒性肝炎( viral hepatitis type C，HC) ，系丙型肝炎病毒( HCV) 感染所引起的疾病，HCV 感染影响着全世界近 2 亿人 群，是引起慢性肝脏疾病的主要病因 ，进一步会引起肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。本文主要介绍 HCV 及其结构、基于不同靶点的 治疗丙肝的药物( 标准方案、DAA 药物、DAA 药物联合标准方案、DAA 药物相联合、其他药物联合、HCV 疫苗等) 的最新研发动态， 并对目前的研发现状进行了展望。
关键词: 丙型肝炎病毒; 治疗丙肝的药物; DAA 药物; 研发动态
Abstract: Viral hepatitis C ( viral hepatitis type C，HC) ，is caused by the hepatitis C virus ( HCV) ，HCV infection affects nearly 200 million people around the world，is the main cause of chronic liver disease，further cause liver cirrhosis，liver cancer and  liver  failure．   Here  ，this  paper  introduced  the  HCV  situation  and  its  structure  ，the  latest  research  and development of dynamic of drugs based on different targets for the treatment of hepatitis c ( standard solution，DAA drugs， DAA drugs combined standard solution，DAA phase  joint，other drugs combined，HCV vaccine，etc． )   ，and the  present situation of the current research and development is discussed here．
Key words: hepatitis C virus; treatment of hepatitis c drugs; DAA durgs; research and development dynamic
1   丙型肝炎简介
丙型病毒性肝炎( viral hepatitis type C，HC 简 称 丙 型 肝 炎) ，系丙型肝炎病毒( HCV) 感染所引起的疾病，其发病隐 匿、传播途径较为明确、易导致慢性化。据估计，全球约有超 过 1． 7 亿人感染 HCV，HCV 是引起慢性肝脏疾病的主要病 因，进一步会引起肝硬化、肝癌和肝功能衰竭。而且丙肝具 有较强异源性无再次感染保护能力，因此 HCV 感染仍是严 重威胁人类健康的肝病之一。我国目前约有 1000 多万例丙 肝感染者，发病率是乙肝的 5 倍。而我国许多高危人群均未 得到确定，加上目前尚无疫苗预防  HCV  感染，因此丙肝预控前景不十分乐观［1］。目前针对丙肝的药物研究势头正劲，各 国各大制药公司纷纷加入到丙肝药物研发中，并取得了一定 成就，有相当一部分药物已经上市或正在进行中后期临床。
2   HCV 结构
HCV 是单股正链 ＲNA 病毒，它的开放读码框可编码长 为 3300  个氨基酸残基的前体多聚蛋白，该前体蛋白被加工 处理为病毒 的 结 构 蛋 白 ( 核 心 蛋 白 C，被 膜 蛋 白 1 ( E1 ) 、2   ( E2) 和 P7 蛋白( 离子通道) ) 以及非结构蛋白( NS2( 锌蛋白 酶) 、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B) 。病毒结构蛋白参与组 成完整病毒，而非结构蛋白则主要是病毒复制所需要的酶 类。一些关 于 HCV 亚 基 因 复 制 的 研 究 表 明 HCV 的 NS3， 4A，4B，5A，5B 对病毒 ＲNA 的复制起着至关重要的作用。这些病毒蛋白与病毒  ＲNA  和细胞蛋白共同形成膜结合的复制 复合体。NS3 是一种多功能的蛋白质，它的 N 端 1 /3 具有丝 氨酸蛋白酶活性，而剩下的 C 端 2 /3 具有 ＲNA 解旋酶 / 核苷 水解酶活性。NS4A   是丝氨酸蛋白酶的一种辅因子。NA4B 是 HCV 复制复合体的一个重要组成部分，是 NS3  的辅助因 子，具有 GTP 酶的活性。NS5A(  磷蛋白) 不具有酶活性但是已知其在 HCV 复制和组装中发挥重要作用。NS5B  是一种 ＲNA 依赖的 ＲNA 聚合酶( ＲdＲp) ，对于正链和负链 ＲNAs 的 合成是必需的。因此非结构蛋白中的蛋白酶、解旋酶、ＲNA 聚合酶等都是新的丙型肝炎治疗药物的靶点。NS3蛋白酶、解旋酶 / NTP 酶和全长的 NS3、NS5B ＲdＲp 及它们与底物的复合物的结构已经由X 射线晶体衍射确定。这大大促进了 HCV  特定靶点的抑制剂的发现和发展，一系列作用于HCV 特定靶点的药物相继进入临床试验以及上市。
3 抗丙肝药物
3． 1 标准方案  －  聚乙二醇化干扰素+ 利巴韦林
自上世纪 90 年代干扰素用于临床治疗慢性丙型肝炎以 来，利巴韦林( ＲBV) 、聚乙二醇干扰素( PEG 一 INF) ( α － 2a 或 β － 2a) 的推出使丙肝的治疗取得了显著进展。干扰素联 合利巴韦林是目前国内外公认的治疗丙型肝炎的标准方 案［2 － 3］。现有治疗手段也主要为注射聚乙二醇化干扰素和 口服抗病毒药利巴韦林，但也存在一定问题，如代偿期肝硬化慢性丙型肝炎患者，无法耐受抗 HCV 的标准方案，对于这 类特殊人群应通过个体化治疗方案改善预后［4］。另外基因 型 1 型患者治疗后的持续性病毒 学 应 答 ( sustained virologic response ，SVＲ ，定义为停药后 24 周时血液中检测不到 HCV ＲNA ) 率一直低于 50%［5］。同时，由于干扰素和利巴韦林 会致患者出现流感样症状疲乏认知功能障碍抑郁皮疹胃肠 道症状甲状腺功能不全视网膜病变溶血性贫血及血细胞减 少等不良反应使部分患者不能耐受而提前终止治疗［6］。因 此，研究新的对 HCV 感染更有效的治疗药物前景广阔。尤 其是 特异性靶向抗病 毒 治 疗 ( Specifically  targeted antiviral therapy for hepatitis C，STAT － C) 药物，且已取得可喜进展部 分药物已经上市，许多也进入ⅡⅢ期临床试验阶段。
3． 2     直接抗病毒药物( DAA 药物)
近十年来，鉴于细胞培养系统等技术领域的进步，有关 作用于 HCV 的直接抗病毒药物( DAA) 的研发大大加速。直 接抗病 毒 药 物 ( DAA )  的研究是慢性丙型病毒性肝炎 ( CHC)  治疗药物的重要研究方 向［7］。DAA 通 过 直 接 抑 制HCV 蛋白酶、ＲNA 聚合酶或病毒的其他位点来抑制病毒，或 者与干扰素、利巴韦林合用，初步研究显示了很好的临床应用前景。
3． 2． 1     NS3 /4A 蛋白酶抑制剂
DAA 研究最多的是 NS3 /4A 丝氨酸蛋白酶的肽类抑制 剂［7］。NS3 / NS4A  蛋白酶抑制剂，可分两类，即蛋白酶共价抑 制剂和非共价抑制剂，前者又称线性 α － 酮酰胺类衍生物， 后者又分含有羧酸的线性化合物和酸性磺酰胺衍生物。线 性 α － 酮酰胺类衍生物，已上市药物 boceprevir ( 见图 2) 和 telaprevir( 见 图 1 ) 均 属 第 一 代 NS3 / NS4A 蛋 白 酶 抑 制 剂， simeprevir( TMC435，酸性磺酰胺衍生物，2013 年 11 月 22 日 已上市)  。2011 年 上 市。特拉泼维是一种有效的拟 肽 类 的 HCV NS3 蛋白酶抑制剂，并且是对那些之前用聚乙二醇化干扰素 合用利巴韦林无效的病人能够产生有效抗 HCV 作用的第一 种药物［8］。然而，随着特拉泼维单独应用的进行，在 NS3 蛋 白酶催化结构域迅速出现了耐药性突变。后来发现，特拉泼 维和聚乙二醇 α － 干扰素联合应用在服用或不服用利巴韦 林的情况下比单用特拉泼维效果更好，如病毒负载量明显下 降、耐药突变变缓并且没有病毒突破，即一系列研究发现特 拉泼维与标准治疗方案相结合会显著提高病毒清除率。其 联合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治疗基因 1 型感染者的 SVＲ 率分 别为 73% 。 博赛泼维是第二种抗 NS3 蛋白酶的拟肽类药物。美国 FDA 于 2011 年 5 月 13 日批ictrelis ( boceprevir，博赛泼 维) 与聚乙二醇干扰素 （peginterferonalfa ) 和 利 巴 韦 林 ( ribavirin ) 联用治疗成人慢性丙型肝炎。研究显示，在聚乙 二醇化干扰素 + 利巴韦林治疗基础上加用 boceprevir( 博赛 泼维) ，可显著增加 CHC 患者的 SVＲ［5］。联合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治疗基因 1 型感染者的 SVＲ 率分别为 67% 。2013 年 9 月 30 日 － － 强生( JNJ) 旗下杨森( Janssen) 宣 布，Sovriad ( simeprevir   sodium )  获日本劳动卫生福利部 ( MHLW) 批准，与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林 ( ribavirin) 联合用药，用于基因型 － 1 慢性丙型肝炎病毒( HCV)  感染者的治疗。此次批准是 simeprevir( 见图 3) 获得的全球首个监 管批准。其它一些正在进行临 床 试 验 的 NS3 /4A 抑 制 剂 药 物 如
vaniprevir( Ⅲ期，Merck Jpn) ，danoprevir( Ⅲ期，Ｒoche) ，ABT － 450 / r (  Ⅲ 期，Abbott / Enanta ) ，asunaprevir (  Ⅲ 期  BMS ) ，Faldaprevir( Ⅲ 期，BI) vedroprevir ( GS － 9451，Ⅲ 期，Gilead) 。又如 MK － 5172 ( Ⅱ 期，Merck) ，sovaprevir ( Ⅱ 期，Achillion) ，GS － 9451( Ⅱ期，Gilead) 等。
3． 2． 2    NS5A 抑制剂
Daclatasvir ( BMS － 790052 ) 是一种高度选择性的 HCV NS5A 抑制剂，EC50 为 9 － 50 pM，在细胞培养中，作用于多种 HCV 复制基因型和 JFH － 1 基因型 2a 的感染性病毒。BMS－ 790052 来源于利用丙肝病毒复制的隐匿性 Huh － 7 细胞 的化学筛选而确定的先导化合物，它是特异性作用于 NS5A 的第一种药物。2014 年 1 月，丙肝新药 Daclatasvir 获欧盟加 速审评资格，现已接近上市。其它正在进行临床研究的  NS5A  抑制剂药物  GS  － 5816( Ⅱ期，Gilead) ，MK － 8742 ( Ⅱ 期，Merck) ，GSK2336805 ( Ⅱ 期，已 被 Janssen 收 购 ) 。相 信在不久的将来会有更多的 NS5A      抑制剂作为抗丙肝药物上市。
3． 2． 3    NS5B 抑制剂
NS5B 的功能就是合成互补的负链  ＲNA，为复制子代正 链 ＲNA 病毒提供模板 NS5B 的晶体结构完全不同于哺乳动 物的相关 DNA 和 ＲNA 聚合酶，似乎很像人的右手，其掌部 为活性位点 区 域，手指区则将活性位点包围于其中因此，NS5B 已成为新型抗 HCV 药物开发中令人关注的靶标 现已 进入临床试验的 NS5B 靶向抗 HCV 药物主要有两类: 一类 为核苷类抑制剂( NI) ，可竞争性结合于 NS5B 的活性位点， 其中有些抑制剂具有良好的抗耐药作用; 另一类为非核苷 类抑制剂( NNI) ，能非竞争性结合于 NS5B 上 4 个变构结 合位点中的  1  个位点，从而抑制酶活性位点产生催化作用所 必需的关键性构型变化，但该类抑制剂单独给药时，大多易 导致  HCV  产生耐药性，这可能是由于其结合位点发生突变 所致，而此位点远离酶活性中心，故其突变并不会影响酶活 性［9］。Sofosbuvir( 见图 4) 是一种核苷类似物，通过抑制 HCV的 NS5B 聚合酶而发挥抗病毒作用。2013 年 12 月 6 日，吉利 德公 司 宣 布，美国食品药品 监督管理局已批准 Sovaldi  ( sofosbuvir) 用于丙肝病毒所致的慢性破坏性感染的治 疗。 作为首个获批用于治疗特定类型丙肝的产品，这种每日  1  次的抗感染药无需干扰素的辅助治疗，为患者的实际应用带来 了益处。sofosbuvir 是全球首个纯口服抗丙肝药物，也是近年 罕见的具备超级重磅炸弹潜力的小分子。作为新一代核酸类似物抑制剂，Sovaldi   通过阻断病毒复 制所必需的一种蛋白来发挥作用。Sovaldi 可以单用也可与
利巴韦林联合使用。作为一种传统的抗感染药，利巴韦林适 用于伴有 2 型和 3 型基因感染的患者治疗，属于这两种基因 型的感染者约占美国丙肝患者的近 30% ，而 70% 则 归 于 1 型基因感染者，在美国占比最大，且干扰素治疗不适用于该 类患者，但对于此次的新型抗感染药而言，Sovaldi   联用利巴韦林和干扰素能起到一定的治疗效果。另外，虽然属于 4 型 基因的感染者占比极小，但上述的三药联合方案仍可用于该 类型感染的治疗。据多项研究结果表明，相较于目前的治疗 方案，吉利德的这种抗感染药在清除率占优的同时，不良反应也较少。其它正在进行临床试 验 的 NS5B 抑 制 剂 Deleobuvir ( Ⅲ期，非 核 苷 类 的 HCV NS5B 聚 合 酶 抑 制 剂，Boehringer Ingelheim GmbH ) ，mericitabine ( ( ＲG7128，小分子口服核苷 聚合 酶 抑 制 剂，Ｒoche) ，ABT267 ( Ⅲ 期，Abbott ) ，ABT － 333( Ⅲ期，Abbott) ，setrobuvir ( Ⅱ 期，非 核 苷 类 抑 制 剂，Ｒoche) ， GS － 9669( Ⅱ期，Gilead) ，tegobuvir( GS － 9190，Ⅱ期，Gilead) ， IDX － 184( Ⅱ期，Idenix Pharmaceuticals) 等。
3． 3     药物联合治疗
由于一种药物单独使用效果不好，且易产生耐药性，其 中蛋白酶抑制剂最容易出现耐药变异而影响治疗效果，研究发现通过不同靶点的两种或多种药物联合可较少耐药达到较好的治疗效果。因此，目前各国各大制药公司趋向进行多 种药物联合研发，并取得了巨大成就。主要有 DAA 药物联合，DAA 药物联合标准方案，其他药物相联合等。
3． 3． 1   DAA 药物联合
INFOＲM － 1 试验，是第一个随机、双盲、安慰剂对照、剂 量递增的临床试 验。 NS5B 抑 制 剂 ( mericitabine ) + NS3 / NS4A 抑制剂( danoprevir) ，治疗基因 1 型慢性 HCV 患者，治 疗 14 天后初治患者 HCV ＲNA 检测不出达 13% ～ 63% ，既往 无应答者达 25% ，未发现有病毒学突破，提示 mericitabine 可 能有高基因耐药屏障，阻止  danoprevir  耐药发生。这个研究 在 DDA 联合治疗后 14 天续用 Peg － IFN － α / ＲBV。接着也 有一 些 研 究 如 BI207127 ( NS5B 抑 制 剂 )  联 合 faldaprevir ( NS3 / NS4A 抑制剂) 基础上加用 ＲBV 治疗 4 周，结果显示快 速病毒学应答( ＲVＲ 在 73% ～ 100% ，病毒学突破仅发生在 低剂量的 NS5B 抑制剂治疗组。对照组 tegobuvir 联合 GS － 9256，而不加 ＲBV 治疗有较高的病毒学突破。因此 ＲBV 在 DAA 的联合治疗中显示重要作用。DAA 治疗后续 Peg － IFN－ α / ＲBV 治疗 28 周。
(1) AbbVie 三 联 疗 法 ( triple － DAA  combination) : 2013年 5 月 6 日被 FDA 授予突破性药物资格，并成功推入 III 期 临床。该药由 ABT － 450 / r + ABT － 267 + ABT － 333 组成，ABT － 450 / r 是 NS3 /4A 蛋白酶抑制剂( r 为低剂ritonavir，改善 ABT － 450 的 PK) ，ABT － 267 是核苷类 NS5A 聚合酶抑 制剂，ABT  － 333  是非核苷类  NS5B  聚合酶抑制剂。
(2) Daclatasvir + GS － 7977: 在 2012 年 4 月 19 日，欧洲 肝病学会称: 在首次治疗的丙肝基因 1 型、2 型和 3 型患者中，使用强效抗病毒药物 口 服 组 合: Daclatasvir ( NS5A 抑 制 剂)  + GS － 7977 ( NS5B 核 苷 酸 抑 制 剂)  + / －  利 巴 韦 林 的SVＲ 分别为 100% ( 1 型) 、91% ( 2 型) 。
(3) TMC435  + daclatasvir:   2011  年 12  月 2  日，强 生 ( Johnson ＆ Johnson) 与百时美施贵宝( Bristol － Myers Squibb)就一 种  HCV 无干扰素药物组合 ( interferon － free  combo )TMC435 / daclatasvir 达成了合作协议。其中，TMC435  由强生 和 Medivir 公司合作开发，daclatasvir 则属于百时美施贵宝公司。消息发布后，Medivir 公司股价上涨 5． 7% 。它们称，如果今年 TMC435 / daclatasvir 组合的 II 期研究 进展顺利，将 立 即 推 进 到 III 期 研 究。此 外，还 将 开 展 一 项TMC435 / BMS  － 986094  组合研究。TMC435 是一种蛋白酶抑制剂，能够阻断 HCV 复制所需 的一种关键酶 NS3 /4A。而 BMS － 986094 (  之前名为 INX －189) 是 HCV 核苷酸聚合酶 NS5B 抑制剂，由百时美施贵宝公司以 25 亿 美 元 收 购 Inhibitex 公 司 后 获 得，它 与  吉 利 德 ( Gilead) 公司的 GS － 7977 类似，该药由吉利德公司以 108 亿美元收购 Pharmasset 公司后获得。
(4) Asunaprevir + daclatasvir: 这 是 第 一 个 无 INF 治 疗 DAA"  二联"  成功治疗慢性丙型肝炎的临床研究。asunaprevir ( NS3 / NS4A 抑制剂) 联合 daclatasvir( NS5A) 抑制剂，治疗对 象包括基因 1 型和既往治疗无效的 HCV 患者。治疗 24 周 SVＲ 率达 36% ，奠定了无 PEG / ＲBV 治疗的概念。第二个试验是在日本采用 asunaprevir / daclatasvir 联合治疗 10  例 1b 型慢性 HCV 患者，SVＲ 率达 100% 。有初步临床试验显示这种 方案 治 疗 1b 型 HCV12 周 SVＲ 率，对于既往无应答者达 90% ，对不适合或不能耐受患者达 64% 。发现基因 1b 型临 床效果优于基因 1a 型。
(5)  Sofosbuvir + ＲBV: ELECTＲON 研 究 评 估 sofosbuvir( NS5B 多聚酶抑制剂) 联合 ＲBV 治疗 12 周治疗基因 2 型、3 型 CHC，SVＲ24 率达 60% 。可见 ＲBV 是在治疗过程中阻止 复发的主要药物。当然这尚需 3 期临床试验结果的进一步 验证。在这研究中显示 IL28 基因型是影响 SVＲ 的因素 之 一，非 C / C 型 ( C / T 或 T / T ) 与 低 反 应 率 有 关，并 认 为sofosbuvir 联合 ＲBV 治疗 CHC 是未来一代基因 1 型治疗的主要药物。
(6) MK － 5172 + MK － 8742: 2013 年 10 月 25 日讯  / 生物谷 BIOON / － － 默沙东( Merck ＆ Co) 宣布，FDA 已授予实验 性组合药物 MK － 5172 / MK － 8742  突破性疗法认定，开发用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染。MK  － 5172 / MK  － 8742  是一种全口服组合方案，MK － 5172 是一种实验性 HCV NS3 /4A 蛋白酶抑制剂，MK － 8742 则是一种实验性 HCV NS5A 复制 复合物抑制剂。
3． 3． 2      DAA 药物联合标准方案
(1) 特拉泼维 + PEG － INF － α  + / － ＲBV: 特 拉 泼 维 和 聚乙二醇  α   －  干扰素联合应用在服用或不服用利巴韦林的 情况下比单用特拉泼维效果更好，如病毒负载量明显下降、 耐药突变变缓并且没有病毒突破，即一系列研究发现特拉泼 维与标准治疗方案相结合会显著提高病毒清除率。其联合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治疗基因 1 型感染者的 SVＲ 率分别为73% 。
(2) 博赛泼维 + PEG － INF － α + ＲBV: 研究显示，在聚 乙二 醇 化 干 扰 素 + 利巴韦林治疗基础上加 用 boceprevir ( 博赛泼维) ，可显著增加 CHC 患者的 SVＲ［5］。联合 Peg － IFN － α 和 ＲBV 治疗基因 1 型感染者的 SVＲ 率为 67% 。
(3)  Simeprevir  +  PEG － INF － α + ＲBV: 2013 年 9 月 30 日 － －  强 生 ( JNJ )  旗 下 杨 森 ( Janssen )  宣 布，Sovriad  (  simeprevir  sodium)  获日本劳动卫生福利部 (  MHLW)  批 准， 与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林(ribavirin)  联合用药，用于基因型 － 1  慢性丙型肝炎病毒(HCV) 感染者的治疗。此次批准是 simeprevir 获得的全球首个监管批准。Sovaldi ( Sofosbuvir )  是  NS5B  聚 合 酶 抑 制 剂，由 Pharmasset 公司研制后被吉利德 2011 年以 110 亿美元收购。 对于 HCV 基因型 2 ( HCV GT2) 、HCV 基因型 3 ( HCV GT3 )感染，Sovaldi( Sofosbuvir) 只需与利巴韦林 ( ribavirin) 日联用 即可，sofosbuvir 因此成为用于丙型肝炎治疗  的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗． FDA 同 时 也 批 准Sovaldi( Sofosbuvir 联 合 聚乙二醇干扰素 ( peg － interferon alfa) 、利巴韦林( ribavirin) 用于基因型 1 和 4( HCV GT1，HCV GT4)  的感染。另外，其他一些 DAA 药物联合 INF 或 SOC 的研究中表明，联合用药比单用 DAA 或 SOC 能产生更高的 SVＲ． 更少的 副作用和剂量以及更小几率的药物耐受性。因此，小分子药
物联合 SOC 用于治疗 HCV 的前景非常广阔。
3． 3． 3  其它药物联合
(1) 苦参素 + ＲBV: 苦参素是从中药广豆根中分离所获 得的生物碱类，具有抗炎、抗病毒、调节免疫、抗肿瘤等生物 学作用［10］。动物学实验表明，苦参素可直接刺激细胞产生 干扰素，也能对抗免疫抑制剂产生作用，恢复并促进受抑制 的细胞产生干扰素，产生的干扰素被释放，提示为 a 一 INF。 经临床试验证明，苦参素与干扰素有相似的抗病毒疗效［11］。 通过苦参素联合利巴韦林治疗丙型肝炎的疗效观察，而在应 用过程中仅发现部分病例 CHE 下降，停药后恢复正常而无 其他副作用。以往对于不能应用干扰素抗病毒的患者只能 保守护肝，病情不能控制导致缩短生命。本 试 验 正 是 基 于 此，其结果为那些不能应用干扰素抗病毒治疗的患者带来了 希望［12］。
(2) 环孢霉素 A + ＲBV + 干扰素: 研究发现，对丙型肝炎 移植患者进行免疫抑制剂环孢霉素 A 与病毒唑( 利巴韦林) 干扰素结合治 疗 时，患者对病毒的反应表现出持久良好状 况。同时，环孢霉素 A 也显示了在体内抗击丙肝病毒的有效 性。
3． 4  抗丙肝疫苗
疫苗研发是 HCV 免疫治疗中最受关注的领域。疫苗可 以帮助免疫系统靶标病毒的薄弱区域，防止机体受到感染。丙型肝炎疫苗多年来在西方国家一直是研究热点。目前还没有丙肝疫苗问世，其研究主要面临两个难题，一是由于丙 肝病毒是 ＲNA 病毒，HCV 基因组序列高度变异，尤其是包膜蛋白基因突变频率最高，这是开发丙肝疫苗的最大障碍。二是缺乏理想的动物和细胞感染模型。迄今为止，除黑猩猩之 外，还未发现其他任何一种理想的 HCV 易感动物模型［13］。从目前的研究现状来看，无论是预防性还是治疗性疫苗 都还在进一步探索中，不过疫苗治疗 HCV 已不再是一种假设，治疗性疫苗用于慢性 HCV 感 染 大 有 前 景。目 前 针 对 HCV 结构及非结构( NS) 蛋白的治疗性疫苗均在积极的研发 中如 C、糖蛋白 gpE1、gpE2、NS3、NS5 区等。现阶段正进行临床试验 的治疗性疫苗有   IC41，ChronVac － C，InnoVac－ C等。现阶段治疗性 HCV 疫苗。研究的方向主要有重组蛋白 质疫苗，肽链型疫苗，DNA 疫苗，基于" 矢量" 的疫苗病毒，树 突状细胞疫苗，未来的疫苗研究主要集中在颗粒状病毒疫苗 的研究［13］。虽然发展丙型肝炎疫苗还有很长的路要走，但是我们有 信心期待一种或多种丙型肝炎疫苗终将研制成功。
4  展望
从已有的研究结果看，标准治疗方案 ( SOC) 疗效有限， 副作用 较 突 出，面临的巨大挑战。 DAA 虽具有强效抑制 HCV 复制的能力，可迅速降低血清 HCV ＲNA 水平，并有缩短疗程的潜力，然而单药使用易产生不同程度耐药［7］。目前，抗 HCV 感染治疗的研究热点为探讨最理想的疗 程、DAA 联合无 INF 抗病毒治疗，DAA 联合聚乙二醇化干扰 素和核苷类似物的治疗时机、联合方式及长期疗效，而丙肝 疫苗的研究虽得到了迅速发展，但其研制成功到应用还有很 长的路要走。同时，我们可以发现丙肝市场是一个大饼，各国各大制药公司纷纷加入丙肝药物的研发队伍中，并获得得了巨大的 进展，几十种药物相继进入中后期临床研究。丙肝病毒的结 构及发病机理也更加深入，相信在不久的将来会有更多的药 物进入临床并上市，以造福全人类。
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